Condivisione di competenze e allocazione efficiente delle risorse, per garantire ai pazienti un percorso terapeutico di alto livello e uniforme su tutto il territorio nazionale. Sono questi alcuni degli obiettivi del progetto MRDitaLLAb, che coinvolge la Fondazione GIMEMA Franco Mandelli onlus e un network di centri ematologici e laboratori per la valutazione della malattia minima residua (Minimal Residual Disease – MRD) nei pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA).
Il valore prognostico della MRD nella LLA è riconosciuto a livello internazionale e viene utilizzato per la stratificazione dei pazienti nei trial clinici. Al di fuori dei protocolli, non tutti i centri sono equipaggiati per garantire che questo tipo di indagine molecolare sia svolta tempestivamente e appropriatamente su tutti i pazienti. La soluzione per garantire un accesso uniforme ai pazienti non è quella di attrezzare laboratori e formare personale in tutti i centri, ma quella di ragionare in un’ottica di una rete per valorizzare competenze e strutture già presenti e con una forte esperienza anche internazionale.
Il progetto MDRitaLLAb prevede un’organizzazione ad Hub & Spoke, gestita tramite una piattaforma web dedicata: https://www.gimema.it/ricerca/mrd-itallab/. I tre Centri Hub mettono a disposizione i propri laboratori per effettuare la valutazione della MRD sui campioni ricevuti dai Centri clinici di ematologia che si registrano al servizio. I tre Centri Hub sono: l’Università Sapienza di Roma (referenti del progetto: Dr.ssa Irene Della Starza, Dr.ssa Loredana Elia, Dr.ssa Sabina Chiaretti, Prof. Roberto Foà), l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo (referenti del progetto: Dr.ssa Orietta Spinelli, Prof. Alessandro Rambaldi) e gli Ospedali Riuniti Villa Cervello di Palermo (referenti del progetto: Dr.ssa Alessandra Santoro, Dott. Francesco Fabbiano).
Dopo una prima fase pilota effettuata nel 2018, il progetto si è ampliato a fine maggio 2020 con nuove funzionalità.
Abbiamo parlato con alcuni dei protagonisti del progetto, per farci spiegare l’importanza di “fare rete” e le difficoltà che hanno incontrato a livello organizzativo, ma soprattutto come le hanno affrontate.
Intervista a Marco Vignetti
Fondazione GIMEMA Franco Mandelli onlus, Roma
Ci spiega come è nato il progetto MRDitaLLAb, e perché?
Il progetto è nato sulla base delle esigenze di alcuni ematologi italiani afferenti ai principali centri di riferimento per il trattamento della LLA perché ci si è resi conto che negli ultimi 4-5 anni era diventato indispensabile inserire una serie di esami di biologia molecolare nella strategia terapeutica dei pazienti affetti da questa patologia. In particolare, la valutazione della malattia minima residua (MRD) è fondamentale per indirizzare il paziente all’alternativa terapeutica più opportuna per la sua particolare condizione, anche nel corso del trattamento: è meglio procedere con una chemioterapia convenzionale, con un trapianto oppure con un farmaco innovativo? Fino a 5-10 anni fa era impossibile rispondere a queste domande, oggi il medico può avere un valido supporto ricorrendo alla valutazione della MRD. Ma allo stesso tempo, poiché questi esami di laboratorio sono molto sofisticati e richiedono una grande expertise e standardizzazione, non sarebbe sensato, per il SSN, che tutti i centri ematologici che trattano pazienti con leucemia linfoblastica acuta si dotassero di laboratori ad hoc. Il progetto MDRitaLLAb è nato proprio con questo obiettivo: poter creare un servizio che consenta a tutti centri di ematologia italiani che lo desiderino di accedere a laboratori qualificati per effettuare questo test e poterlo così integrare nella gestione dei propri pazienti.
In questi mesi si parla molto di telemedicina e teleconsulto. Voi avete già sviluppato una certa esperienza, soprattutto a livello organizzativo. Quali difficoltà avete incontrato e come le avete risolte?
Questo è un nodo importante, e il tema è aperto. Ad oggi è una follia pensare ad una medicina al di fuori di una struttura di “rete” o di “network”, anche se esistono dei problemi concreti nella realizzazione dell’attività di rete. Innanzitutto i sistemi informatici o le applicazioni disponibili sono solitamente implementati “a macchia di leopardo” per iniziativa dei singoli e non esiste una vera attuazione del “paziente in rete”: diversamente da quando, ad esempio, apriamo un conto corrente in una banca online e possiamo accedere alle nostre informazioni da qualsiasi parte del mondo, quando un paziente accede ad una struttura sanitaria deve ogni volta ricreare il proprio “profilo” e fornire nuovamente tutta la sua storia clinica.
Rispettare gli standard sulla privacy e non appesantire troppo il lavoro degli operatori è fondamentale
Nel progetto MRDitaLLAb abbiamo cercato di creare una rete “light” che riesca in maniera efficiente a rispettare gli standard di privacy e che sia anche “trasparente” per l’operatore sanitario che deve gestirla. La privacy viene sempre garantita perché la scheda raccolta dati informatizzata contenente i dati del paziente rimane solo nella struttura che lo ha in cura, e che pertanto ha già l’autorizzazione a trattarne i dati a norma di legge. Il medico che intende richiedere la valutazione della MRD invia una richiesta al laboratorio che effettuerà il test per comunicare che in un giorno stabilito verrà consegnato tramite corriere espresso un campione da analizzare, al quale è assegnato un codice anonimo. Una volta effettuato il test, il laboratorio di riferimento rinvia al centro di provenienza il referto, che il medico collegherà al paziente tramite il codice relativo. La procedura ha inoltre un basso impatto sul lavoro sia del medico (che compila una richiesta come se la inviasse al laboratorio analisi della sua struttura) sia del laboratorio (che effettua il test e invia un referto come se si trattasse di un paziente del proprio centro). Non abbiamo ancora implementato un passaggio in più, che sarebbe molto elegante, cioè quello di creare un software o una App che metta in connessione l’ospedale con i laboratori, facendo viaggiare tutto in rete, come se fosse un laboratorio su scala geografica (non solo tramite l’invio di una email e il ricevimento di un referto cartaceo). Questo però richiede una serie di soluzioni più complesse proprio a livello di privacy e di integrazione con i sistemi della singola Azienda ospedaliera o universitaria.
Intervista a Sabina Chiaretti
Specialista in ematologia, Università La Sapienza, Roma
Perché è importante questo progetto per l’ematologo e quali sono gli obiettivi?
Ormai è ben chiaro che, nell’ambito delle LLA dell’adulto, uno dei fattori prognostici più importanti è la MRD, ovvero quella quantità di malattia che rimane dopo il trattamento di induzione e consolidamento, non evidenziabile a livello microscopico ma visibile solo mediante metodologia di biologia molecolare. La sua importanza risiede nel fatto che consente di definire bene qual è il trattamento terapeutico successivo, se è necessario o meno intensificare ulteriormente la terapia e se è il caso di indirizzare il paziente al trapianto. Se il paziente rimane persistentemente positivo in base alla valutazione molecolare è possibile utilizzare i nuovi farmaci a disposizione e, una volta riscontrata la negatività, indirizzarlo al trapianto.
La buona pratica clinica controindica di effettuare la valutazione della MRD “in casa”, specificando che è necessario rivolgersi a laboratori altamente specializzati e standardizzati per ottenere risultati affidabili. E proprio per questo motivo è partito il progetto MRDitaLLAb che coinvolge tre laboratori Hub riconosciuti a livello europeo e che fanno parte di una rete europea, il Consorzio EuroMRD per effettuare la valutazione MRD su campioni di pazienti trattati nei diversi centri di ematologia in tutta Italia.
Dal punto di vista clinico, il progetto MRDitaLLAb è importante perché consente di garantire lo stesso percorso terapeutico e la stessa accuratezza di trattamento che si imposta nell’ambito di protocolli clinici veri e propri anche a pazienti che non sono gestiti all’interno di protocolli.
Dal suo punto di vista, quali criticità ha riscontrato questo progetto?
Su un paio di aspetti è stata necessaria una particolare attenzione. Innanzitutto, dal punto di vista dell’elaborazione del protocollo, il progetto ha avuto una fase pilota nel quale sono stati valutati diversi aspetti: ad esempio, inizialmente erano stati proposti solo 2 time-point di valutazione della MRD nel corso del trattamento, mentre nella fase pilota è emersa la necessità di garantire più punti temporali di valutazione, diversificati in caso di leucemie acute linfoidi Philadelphia positive e Philadelphia negative, quindi il protocollo è stato aggiornato in questo senso.
Un obiettivo importante riguarda la valenza formativa nei confronti degli specialisti dei centri più piccoli
Un altro aspetto, che può rivelarsi critico ma che rappresenta soprattutto una sfida e costituisce uno dei cardini del progetto, riguarda la valenza formativa nei confronti degli specialisti che lavorano soprattutto in piccoli centri e si trovano ad affrontare un numero limitato di casi di leucemia all’anno. Diventa molto importante quindi supportarli in modo da poter garantire a tutti i pazienti un approccio sistematico e omogeneo, che possa contare sui più alti standard diagnostici, da implementare ai corretti punti temporali, per fare in modo che anche il percorso successivo del paziente sia quello più appropriato.
Al momento abbiamo avuto moltissime richieste da parte dei centri perché gli ematologi sono ben consapevoli del ruolo della MRD. Rimane da capire come integrare questo progetto nei processi dei singoli Centri, senza appesantire troppo il lavoro dal punto di vista burocratico-amministrativo.
Intervista a Orietta Spinelli
Laboratorio di ematologia Paolo Belli, ASST-Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Qual è il suo ruolo e il ruolo della sua struttura nel progetto MRDitaLLAb?
Il nostro è uno dei 3 laboratori di riferimento per le indagini molecolari della LLA all’interno del progetto MRDitaLLAb. La valutazione della MRD è una tipologia di analisi particolare perché può definirsi “paziente-specifica”: per ogni leucemia di ogni individuo viene sviluppato un test assolutamente adeguato per “quella” leucemia di “quel” paziente ma non trasferibile ad altri pazienti. La complessità del lavoro necessario ad effettuare questi saggi è evidente e poiché i saggi vengono sviluppati nei singoli laboratori, la qualità di questo lavoro va salvaguardata. Proprio per questo, nel progetto MRDitaLLAb, sono coinvolti come laboratori Hub di riferimento tre centri che appartengono ad una rete europea, il Consorzio EuroMRD, che si occupa dell’ottimizzazione di questa tipologia di analisi e della stesura di linee guida su come effettuare questa attività che, seppur specifica per ogni paziente, deve però garantire delle regole standard di qualità.
In particolare, il nostro laboratorio di Bergamo è stato il primo ad applicare questa metodica, già utilizzata in Europa, in un protocollo pilota italiano, iniziato nel 2000 e successivamente, dati gli ottimi risultati ottenuti, adottato su tutto il territorio italiano. Il protocollo era stato disegnato in modo che il risultato di quest’ analisi fosse la guida di tutte le decisioni terapeutiche successive.
I laboratori Hub di riferimento sono tre centri in Italia appartenenti al Consorzio europeo EuroMRD
Dal vostro punto di vista, quali sono state le difficoltà maggiori e come le avete risolte?
Le difficoltà maggiori che incontriamo come laboratorio Hub all’interno del progetto MRDitaLLAb riguardano la qualità dei campioni ricevuti dai centri esterni e la tempestività del ricevimento del materiale da analizzare.
La “qualità” è un termine che, seppur generico, comprende numerosi aspetti tecnici (quanto campione prelevare, in quali provette metterlo, ecc.) da rispettare in modo molto rigoroso. E la qualità che origina al momento del prelievo deve essere garantita da una spedizione efficiente e puntuale, perché il campione a fresco viene processato nei nostri laboratori, per cui il lasso di tempo tra il prelievo e il processamento deve essere il minimo indispensabile, per preservare la vitalità cellulare e garantire un risultato tecnico adeguato e corretto ai fini dell’utilizzo clinico.
La soluzione è stata una continua comunicazione con i centri, cercando di fornire loro delle indicazioni precise sui procedimenti da adottare e sulle informazioni per noi necessarie, e intervenendo per capire come “correggere il tiro” in caso di problemi.
La tariffazione dei test diagnostici molecolari non è definita a livello centrale e di conseguenza le Regioni si comportano in maniera diversa: qual è la sua esperienza in merito, e come funziona in Regione Lombardia?
La Regione Lombardia è una delle poche, per quello che sappiamo, ad aver definito un tariffario per questo tipo di analisi, e in particolare noi abbiamo collaborato a questa tariffazione fornendo la nostra esperienza. Grazie anche all’intervento degli operatori sanitari, la Regione Lombardia ha colto l’utilità dell’analisi molecolare per i pazienti con questa malattia e ha stabilito una tariffa che, per quello che ci riguarda, riesce a coprirne i costi. So che altre Regioni italiane non hanno questa tariffazione e in quel caso si fa solitamente riferimento a tariffe di esami simili, anche se la situazione diventa più complicata.
Inoltre, nel caso del progetto MRDitaLLAb, che coinvolge centri di ematologia di tutta Italia verso 3 laboratori Hub, la tariffazione non uniforme tra le diverse Regioni potrebbe costituire un ostacolo: poiché il costo di esecuzione del test viene pagato da struttura a struttura, nel caso di strutture afferenti a diverse Regioni, e con diverse tariffe di rimborso, il centro che invia il campione potrebbe trovarsi in difficoltà nell’ottenere il rimborso adeguato da parte della sua Regione di appartenenza.
La tariffazione non uniforme della diagnostica ad alto costo rappresenta un ostacolo all’accesso
Sul tema della spesa, vorrei sottolineare anche un altro aspetto. Poiché questo tipo di analisi sono necessarie, in generale, per definire meglio la terapia del paziente, spesso in relazione a farmaci ad alto costo, spendere un po’ di più in diagnostica potrebbe consentire di spendere meno o spendere meglio nella fase successiva, cioè l’acquisto e la somministrazione dei farmaci.
Intervista a Irene Della Starza
Dip. di medicina traslazionale e di precisione, Fondazione GIMEMA, Roma
Qual è il suo ruolo e il ruolo della sua struttura?
Come biologo, il mio ruolo è quello di studiare la MRD a determinati time point, stabiliti dal progetto MRDitaLLAb, dei pazienti seguiti presso i centri di ematologia che partecipano all’iniziativa e hanno scelto di inviare i campioni al laboratorio analisi Hub di Roma. Sono previsti due diversi sistemi di centralizzazione dei campioni, in base al fenotipo.
La MRD è ormai uno strumento importante utilizzato su scala internazionale per il suo valore di fattore prognostico indipendente e, soprattutto per i pazienti con leucemia acuta, questo significa un management clinico del paziente molto accurato, non solo dal punto di vista biologico da parte del laboratorio. Nel progetto MRDitaLLAb la qualità delle analisi eseguite su tutto il territorio nazionale è garantita dal fatto che i tre laboratori Hub di riferimento sono certificati a livello internazionale dallo stesso ente, il Consorzio EuroMRD. Il passaggio ulteriore che bisogna fare riguarda il lavoro di formazione verso i centri ematologici che inviano i campioni, per poter garantire la qualità del materiale e il timing di spedizione adeguato. Questo esame ha una sua efficacia se viene effettuato ad un determinato time point, mentre il suo valore viene compromesso se effettuato al di fuori dei punti informativi per il protocollo di trattamento.
Dal vostro punto di vista, quali difficoltà avete incontrato e come le avete risolte?
La difficoltà maggiore è stata condividere il concetto di studio della MRD con i centri ematologici che non sono abituati ad utilizzarla come strumento all’interno dei trial e trasmetterne la complessità. Ad esempio, per il laboratorio è fondamentale non solo ricevere il campione del paziente ai time point stabiliti, ma poter anche caratterizzare e monitorare successivamente il materiale d’esordio del paziente, che però non sempre viene conservato dai centri che non sono abituati a fare ricorso a questo test. È quindi necessario istruire correttamente tutti i centri, con un lungo lavoro di formazione che spesso coinvolge diverse figure professionali.
Il confronto continuo tra i laboratori e i centri ematologici è uno dei punti chiave del progetto
A livello di logistica, per la spedizione dei campioni, il sistema funziona discretamente, anche perché molti centri hanno già partecipato ad altre iniziative della Fondazione GIMEMA e hanno già esperienza e procedure dedicate.
Tariffazione e rimborso di questo tipo di analisi: qual è la sua esperienza in merito e come funziona in Regione Lazio?
Nella Regione Lazio la tariffazione non è stata definita appositamente, e su questo aspetto sarà ancora necessario confrontarsi non solo con gli altri laboratori coinvolti, in Lombardia e in Sicilia, ma soprattutto con l’azienda e le politiche regionali. Una maggiore uniformità anche a livello di tariffe e rimborsi potrebbe essere utile per riuscire a garantire risultati equiparati in tutto il territorio nazionale.
