Rettilinei e deviazioni sulla via dell’innovazione: il caso dei biosimilari

Se si volesse prestare fede agli studi di proiezione economica per la spesa sanitaria nei paesi industrializzati, nell’assunto prudenziale di una costante crescita economica e una espansione controllata dell’inflazione, il rapporto tra spesa sanitaria e PIL dovrebbe continuare ad aumentare fino a consumare, in una nazione come gli Stati Uniti, più di un quarto del PIL entro il 2065. Altre proiezioni, meno prudenti, ma forse più realistiche, ipotizzano addirittura il rapporto di un terzo o della metà. Non vi è alcun dubbio che, indipendentemente dai sistemi di finanziamento, non si può prescindere dalla massima attenzione al valore del denaro speso in relazione alla migliore assistenza possibile. Le semplici misure di contenimento dei costi non hanno ottenuto i risultati sperati; gli amministratori pubblici e i decisori di spesa dovrebbero essere profondamente interessati ad ottenere la migliore evidenza possibile nell’adottare tecnologia e nello stabilire rimborsi di prestazioni. La capacità di estrarre, sintetizzare ed esporre la migliore evidenza del rapporto di costo/efficacia di una intera gamma di interventi in Sanità, dalla valutazione di vecchi e nuovi dispositivi medici al costo della diagnostica fino all’impatto dell’introduzione di nuovi farmaci, è un requisito sempre più importante e probabilmente determinante nel decidere la futura sostenibilità dei nostri sistemi sanitari.

Lo sviluppo e la recente introduzione di una intera gamma di molecole collettivamente etichettate come “biosimilari” ma in grado di agire in quadri patologici molto vari e differenziati potrebbe essere oggi una efficace palestra per affinare e applicare a una realtà concreta i principi sommariamente esposti sopra, un’occasione per tutti i portatori di interesse e, soprattutto, una preziosa opportunità per migliorare la qualità dell’assistenza al paziente. Un medicinale biologico spesso è un farmaco che mima sostanze normalmente prodotte dall’organismo umano, come l’ormone della crescita, l’insulina e altri. Molti farmaci biologici hanno perso o stanno perdendo i relativi brevetti, quindi farmaci largamente diffusi potranno essere “copiati” e quindi riprodotti da altre aziende (con tutte le certificazioni del caso), ma a prezzi calmierati rispetto al farmaco “originale”. Queste “copie”, che prendono il nome di “farmaci biosimilari”, non hanno nulla a che fare con i cosiddetti generici. Un biosimilare è un farmaco con proprietà fisiche, chimiche e biologiche altamente simili ad un medicinale biologico già autorizzato (cosiddetto “medicinale di riferimento”). I principi attivi dei biosimilari sono macromolecole biologiche (soprattutto proteine), aspetto che li differenzia dai comuni farmaci generici a base di piccoli composti. La piccola variabilità molecolare e le complesse modalità produttive dell’utilizzo di microrganismi comportano un certo grado di microeterogeneità a livello di struttura chimica. Ciò li distingue dai normali farmaci generici e fa sì che i biosimilari non siano perfettamente equiparabili ai prodotti originatori. Proprio il termine “similare” sta a indicare che c’è una similitudine, e non l’esatta corrispondenza, che deve comunque ricadere all’interno di un range predefinito, da verificare in sede di controllo di qualità per il rilascio delle singole partite di prodotto. La microeterogeneità non altera il profilo di efficacia e sicurezza del biosimilare rispetto a quello dell’originale perché i microrganismi che producono questa tipologia di farmaci possono introdurre piccole modifiche a livello di composizione delle molecole.

L’Unione Europea ha regolamentato il processo di autorizzazione al commercio dei biosimilari attraverso l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), seguita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e da molte Autorità regolatorie nazionali (USA, Canada, Australia e Giappone).

L’esperienza degli USA è come sempre istruttiva. Già nel 2010, l’approvazione del Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) aveva cercato di favorire l’introduzione dei biosimilari con l’obiettivo prioritario di abbassare il prezzo dei farmaci biologici, a parità di effetto terapeutico e senza reazioni avverse, sulla scorta delle esperienze europee e del parere di analisti governativi e privati. I risultati, come ammette un editoriale comparso a inizio marzo sul New England Journal of Medicine, vengono definiti senza mezzi termini “deludenti”. In otto anni è stata introdotta solo la metà dei biosimilari originariamente previsti. Imputati per questo ritardo diversi fattori, in sé anche modesti (la varietà e numerosità delle molecole in gioco, la difficoltà a comprenderne l’equivalenza con l’originale, la complessità burocratica della regolamentazione FDA, il sistema di pagamento a rimborso, ecc.) che hanno però generato, sommandosi, un effetto additivo in grado di bloccare al momento un effettivo decollo di questa soluzione.

In Italia l’inserimento di un biosimilare nell’elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale ai sensi della legge n. 648/96 non è automatico, ma viene verificato caso per caso dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA. L’EMA ha raccomandato che la decisione prescrittiva del medicinale specifico – di riferimento o biosimilare – debba essere affidata solo a personale sanitario qualificato. L’iter regolatorio dei biosimilari non prevede per questi ultimi l’inserimento nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica da parte del farmacista, quindi la decisione di assumere uno o l’altro farmaco spetta solo ed esclusivamente al medico specialista. Potrebbero esservi indicazioni ed effetti collaterali leggermente differenti che rendono più indicato l’utilizzo di un farmaco rispetto all’altro. L’AIFA ribadisce che i biosimilari, oltre a costituire un’ulteriore opzione terapeutica, devono far considerare al Curante l’opportunità di acquisire, a parità di efficacia e sicurezza clinica, anche un significativo vantaggio economico.

Un biosimilare può essere designato come “intercambiabile” con il farmaco originator; questo vale sia per i pazienti naïve sia per quelli già in cura.

La sicurezza dei farmaci continua a essere attentamente monitorata anche dopo l’autorizzazione al commercio. La legge, in particolare, prevede che ogni azienda farmaceutica disponga un sistema di monitoraggio sulla sicurezza dei nuovi farmaci commercializzati.

I biosimilari possono essere uno strumento da collocare in un determinato contesto di scelta terapeutica e politica sanitaria, valutando la loro appropriatezza ed efficacia nel medio e lungo termine. Potrebbero diventare un contributo alla sostenibilità dei sistemi sanitari, se inseriti in un razionale di tipo strutturale e con modalità lenta e progressiva. Sono da considerare sicuramente una grande opportunità, purché il tutto avvenga senza forzature. Infatti, i biosimilari potrebbero liberare risorse che possono essere impiegate per portare avanti l’innovazione (da valutare se nell’ambito della stessa malattia per la quale viene utilizzato il biosimilare).

Secondo dati AIFA del 2014, l’aumento del ricorso ai biosimilari ha determinato la diminuzione del costo pro capite del trattamento con ormone della crescita ed epoetina alfa rispettivamente dell’11% e del 3%. Il Report dell’Italian Biosimilars Group pubblicato a dicembre 2017 ha confermato il consolidamento del mercato italiano dei farmaci biosimilari: nei primi nove mesi del 2017 le nove molecole in commercio hanno assorbito il 18% del loro mercato di riferimento (rappresentato da epoetine, filgrastim, somatropina, follitropina alfa, infliximab, insulina glargine, etanercept, e dal neo entrato rituximab) contro il 13% registrato nel 2016, per un totale di 7,07 milioni di unità di consumo a fronte dei 31,16 milioni di unità dei corrispondenti originator che controllano l’82% dello stesso mercato.

Occorrono però delle decisioni precise, degli adempimenti burocratici e delle norme che disciplinino e stabiliscano tutti i percorsi necessari per l’utilizzo e l’impiego di questi farmaci. In particolare sarebbe indispensabile (anche se problematico nell’attuale fase di frammentazione delle differenti realtà locali) pensare e costruire un preciso modello di gare regionali di acquisto, per eliminare o almeno provare a ridurre le notevoli, differenti regolamentazioni oggi presenti tra Regione e Regione, specialmente in tema di modalità di acquisizione, indirizzo e utilizzo dei farmaci biosimilari. Nello stesso tempo deve essere mantenuta in modo esplicito la libera scelta del medico sul farmaco da prescrivere, in base alle sue autonome valutazioni cliniche. Il medico è, oltre ogni polemica, la sola figura professionale in grado di valutare questo aspetto fondamentale nella gestione del paziente e della sua malattia. Va comunque sempre garantito il diritto alla continuità terapeutica del paziente, assicurando alla persona la possibilità di proseguire la cura già avviata, e nella quale ha trovato un complesso equilibrio che è sempre molto difficile e pericoloso alterare anche dal punto di vista emotivo. L’EMA e la Commissione Europea hanno pubblicato in maggio 2017 una Guida informativa sui medicinali biosimilari, sviluppata con il contributo di esperti scientifici degli Stati membri, con l’obiettivo di fornire agli operatori sanitari informazioni di riferimento sull’uso di questi medicinali, sia sotto il profilo scientifico che regolatorio. Ad oggi sono 38 i biosimilari approvati, ed è il numero più elevato in tutto il mondo. Le evidenze raccolte in questi dieci anni di esperienza clinica dimostrano che i biosimilari approvati dall’EMA possono essere utilizzati in modo sicuro ed efficace in tutte le loro indicazioni, al pari degli altri medicinali biologici.

In Italia, la ricezione e la diffusa disponibilità dei biosimilari ha subito significativi ritardi, sostanzialmente dovuti ad una percezione non sempre positiva da parte dei medici e dei pazienti. La probabile spiegazione di tale percezione è da ricercarsi in un’informazione molto spesso superficiale e in alcuni casi distorta, che ha inevitabilmente condizionato classe medica e opinione pubblica. È prioritaria una formazione rivolta ai giovani medici, a partire preferibilmente già dalla formazione universitaria, per spiegare quale sia la reale efficacia e sicurezza dei farmaci biosimilari e, inoltre, il loro impatto farmaco-economico, che si ipotizza fondamentale per la attuale e futura sostenibilità di tutti i sistemi sanitari. Pensiamo che la classe medica possa e debba superare certe istintive diffidenze e provarne l’efficacia nella pratica clinica, unico mezzo per capire se funzionano e in che misura rispetto ai biologici di riferimento. Da parte delle aziende del settore occorre creare dei profili di informatori che abbiano una doppia valenza di ruolo: responsabili –da un lato – dell’accesso del farmaco a livello di fruibilità del mercato e – dall’ altro – dell’informazione medico-scientifica per un appropriato utilizzo degli stessi ai fini terapeutici. Si tratta di una sfida – tutt’altro che semplice – che nessuna delle componenti del mondo sanitario può permettersi di evitare o sottovalutare, perché una efficace e convinta sinergia è la via maestra per arrivare a prospettive positive. Ai fini della sostenibilità del sistema, il percorso verso la razionalizzazione e il risparmio passa per un’alleanza forte e convintamente partecipata tra clinico e payer, perché è solo attraverso il consenso “convinto” del prescrittore che è possibile per il payer ottenere significativi risparmi. Differenti approcci orientati all’imposizione sono destinati a non raggiungere i risultati prefissati dal punto di vista economico, rischiando inoltre di compromettere disastrosamente gli outcome clinici. Riteniamo che in un ambito così complesso, dove è messa in gioco la libertà prescrittiva del medico, l’atteggiamento coercitivo sia inutile o peggio controproducente. Auspichiamo il maggiore spazio possibile alla disponibilità a diverse alternative terapeutiche senza arrivare mai allo switch obbligatorio per pazienti non naïve. Confidando sempre nella grande professionalità delle competenze coinvolte, e nel loro commitment per un’assistenza sanitaria efficace, equa e sostenibile.