Per accesso precoce a nuovi farmaci/indicazioni si intende la possibilità per i pazienti di ricevere un trattamento, al di fuori del contesto sperimentale, prima che il farmaco/indicazione abbia l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC). Tale accesso può avvenire individualmente o essere accordato per tutti i pazienti che rispettano i requisiti di eleggibilità.
L’accesso precoce comporta, per definizione, l’uso del farmaco fuori indicazione (off-label), in quanto l’indicazione, ancorché in sviluppo, non è stata ancora approvata. Tuttavia, l’uso off-label in senso stretto si riferisce ad indicazioni di farmaci esistenti non autorizzate e per le quali, pur esistendo dati a supporto dell’uso, non è in atto uno sviluppo clinico che le porterà ad una possibile AIC.
In termini schematici i percorsi di accesso precoce possono essere classificati in “uso compassionevole”, dove è l’impresa produttrice del farmaco a fornire direttamente e gratuitamente il farmaco, e altri percorsi/schemi dove la copertura della spesa è, in linea di principio, a carico del terzo pagatore pubblico o di fondi dedicati che vengono diversamente finanziati.
La gravità della patologia, l’assenza di valide alternative terapeutiche e le evidenze preliminari sul profilo rischio-beneficio sono i criteri tipici di eleggibilità a percorsi di accesso pre-AIC
In genere la priorità di accesso (gravità della patologia e assenza di valide alternative terapeutiche) e le evidenze “preliminari” sul profilo rischio-beneficio dei farmaci rappresentano i criteri tipici di eleggibilità ai percorsi di accesso pre-AIC.
L’accesso in uso compassionevole per il singolo paziente o nell’ambito di programmi strutturati è di fatto presente in tutti i principali Paesi Europei, anche se diversamente strutturato.
In Italia i due principali schemi di accesso precoce (EAP) diversi da uso compassionevole sono la Lista 648 e il Fondo 5% (Tabella 1).
Il primo è un programma con obiettivo misto (uso off label in senso stretto e accesso precoce), di coorte, finanziato di fatto dalle regioni, e previsto in caso di assenza di valide alternative terapeutiche e, con riferimento all’off label in senso stretto, se le alternative sono meno costose (motivazione economica).
Il secondo è attivato su richiesta per il singolo paziente, ha criteri di eleggibilità specifici (bisogno terapeutico, malattia rara, malattia grave), e disponibilità di risorse condizionata dall’entità del finanziamento, che attinge al contributo che le imprese farmaceutiche forniscono ogni anno sulle proprie spese di promozione (7%, di cui 2% vincolato ad altri obiettivi e 50% del restante 5% destinato ad accesso precoce).
EAP | Uso compassionevole | Lista 648 e Uso consolidato | Fondo 5% |
Normativa di riferimento | Da DM 8/5/2013 a DM 7/9/2017 | Legge 648/96, Legge 79/2014, Decreto 2/8/2019 | Legge 326/03 |
Pazienti | Singoli pazienti / programmi su più pazienti (expanded access) | Tutti i pazienti con indicazione “coperta” da parere favorevole a inserimento in 648 | Singoli pazienti |
Farmaci | Malattie gravi o rare o per le quali i pazienti sono in pericolo di vita | In assenza di valide alternative terapeutiche: medicinali innovativi autorizzati in altri Stati, ma non in Italia; medicinali non ancora autorizzati, ma in corso di sperimentazione clinica; medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata; uso consolidato per una o più indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate, supportato da dati di letteratura | Farmaci orfani per malattie rare e farmaci non ancora autorizzati che rappresentano una speranza di terapia, in attesa della commercializzazione, per particolari e gravi patologie |
Chi applica | Clinici | Associazioni Pazienti, Società Scientifiche, Aziende sanitarie, IRCCS, Università, Clinici, CTS Aifa | Centri di Riferimento / Strutture specialistiche |
Chi approva | Comitato Etico (Notifica ad Aifa per i programmi) | Aifa (CTS): inserimento in Lista 648 è subordinato a negoziazione prezzo (Decreto 2/8/2019) | Aifa (CTS) |
Chi paga farmaco | Industria | SSN (Regioni) | AIFA (rimborso aziende sanitarie) con Fondo Industria (fondo costituito dal 50% del contributo che le aziende farmaceutiche versano su base annuale ad AIFA. Tale contributo è corrispondente al 5% delle spese annuali per attività di promozione che le aziende farmaceutiche destinano ai medici) |
Evidenze | Almeno di Fase II (Fase I/II per malattie e tumori rari) | Almeno di Fase II | Report clinico sul paziente |
Dati su esiti | Effetti avversi | In linea di principio, sì: obbligo di invio di dati clinici (efficacia e eventi avversi) e numero pazienti trattati ogni trimestre da aziende sanitarie a Regioni ed AIFA | No |
Dati su spesa SSN | – | In linea di principio, sì: obbligo di invio di dati su spesa ogni trimestre a regione ed AIFA | Dati disponibili fino al 2017 in forma aggregata su Fondo dedicato (17,8 milioni €) e Spesa (13,5 milioni di €) |
Un recente paper [Tarantola A et al, 2023] ha analizzato comparativamente gli schemi di accesso precoce nei cinque principali Paesi Europei, diversi da uso compassionevole. È emerso un quadro molto chiaro: di fatto solo in Francia esiste uno schema strutturato di accesso precoce. In UK esiste un Early Access Medicines Scheme (EAMS), ma è molto raro che il National Health Service sostenga il costo dei farmaci.
Il sistema sanitario francese ha una lunga esperienza in materia di accesso precoce, sistema che è stato riformato a fine 2020 (la riforma è stata implementata a luglio 2021), con la strutturazione di un programma di Accès Précoce (AP) [LOI n° 2020-1576 du 14 décembre 2020].
In estrema sintesi l’AP:
- riguarda farmaci per i quali esiste uno sviluppo clinico in corso (non include l’uso off label in senso stretto);
- è finanziato dal sistema di assicurazioni sociali, ma non è previsto un fondo dedicato;
- copre sia la fase pre-AIC sia la fase tra AIC e chiusura della negoziazione di Prezzo e Rimborso (P&R);
- ha una durata di un anno ed è rinnovabile;
- può essere richiesto dalle imprese prima o dopo la sottomissione ad EMA del dossier per l’approvazione del farmaco a prezzo liberamente determinato dalle imprese stesse per nuovi prodotti (o con prezzo pari a quello per altre indicazioni già rimborsate in caso di estensione di indicazione);
- prevede criteri di eleggibilità che fanno riferimento
- (i) alla malattia target (grave, rara o invalidante),
- (ii) al rischio/beneficio assoluto,
- (iii) all’assenza di un trattamento alternativo appropriato tra i comparatori clinicamente rilevanti, ovvero disponibile per lo stesso “livello” nel percorso terapeutico al momento della valutazione (includendo anche terapie usate off-label, ma alla luce di linee guida nazionali e internazionali che ne documentino l’efficacia), accessibile nella pratica clinica di routine in Francia, rimborsato con fondi pubblici, con dati di efficacia e sicurezza tali da suggerire che il paziente non perderebbe potenziali benefici usando tale terapia rispetto a quella per cui si richiede l’AP;
- (iv) alla impossibilità di ritardare l’inizio del trattamento, perché questo comporterebbe un rischio grave e immediato per la salute del paziente;
- (v) alla presunzione di innovatività che si concretizza in: sostanziale cambiamento in termini di efficacia, sicurezza, accettabilità o impatto organizzativo; assenza di incertezze significative in relazione alla sicurezza; piano di sviluppo adeguato e risultati clinici che supportano un presunto beneficio per il paziente (ad esempio, viene raccomandato uno studio comparativo di Fase II e III, con la sola eccezione di indicazioni rare);
- prevede clausole di salvaguardia finanziaria: tetto di spesa annuale con eventuale eccedenza coperta dall’azienda; payback nel caso in cui il prezzo finale negoziato attraverso il processo di P&R sia inferiore a quello liberamente determinato dalle imprese in fase di AP;
- richiede un piano di raccolta dati, a carico delle imprese. I dati vengono raccolti in condizioni di routine assistenziale e non come parte di uno studio di ricerca, e si riferiscono a informazioni sulle caratteristiche del paziente, le condizioni d’uso, l’efficacia (inclusa la qualità della vita correlata allo stato di salute), e la sicurezza.
Una recente analisi retrospettiva della valutazione delle richieste di AP aggiornata a maggio 2023 e presentata durante il 22° Convegno di Economia e Politica del Farmaco e delle Tecnologie Sanitarie (20 giugno 2023) evidenzia come su 106 richieste di AP, il 74% è stata accettata (tutte le 32 richieste di rinnovo sono state approvate). Poco più del 50% delle richieste di AP riguarda farmaci onco-ematologici (con un tasso di accettazione del 78%). Delle 28 richieste non accettate, l’assenza di innovatività, la presenza di alternative terapeutiche, entrambi i fattori, e la valutazione negativa del rapporto assoluto rischio-benefici, sono state causa, rispettivamente, di 7, 6, 13 e 2 rifiuti. Non esiste invece ad oggi una valutazione di impatto finanziario del programma di AP.
Il programma francese fornisce buoni spunti per una ipotesi di riforma del programma di AP ai farmaci/indicazioni in sviluppo in Italia
Il programma francese fornisce buoni spunti per una ipotesi di riforma del programma di AP ai farmaci/indicazioni in sviluppo in Italia, ipotesi già presentata nel corso del convegno già citato.
In parallelo sarebbe utile gestire una fase transitoria di riforma della Lista 648, che a tendere dovrebbe diventare un programma di solo accesso e rimborso ad indicazioni off label in senso stretto, con motivazioni essenzialmente legate al bisogno insoddisfatto (assenza di alternative per il target e gravità della patologia). L’uso nominale del Fondo 5% potrebbe essere mantenuto per casi specifici non coperti dal programma di AP e riferiti sempre a malattie gravi e per le quali non sono disponibili terapie alternative.
In termini generali, sarebbe utile prevedere regole / processi trasparenti, la previsione di raccolta di dati di esito e la rendicontazione di impatto finanziario sul SSN.
In una prima fase potrebbe essere prevista la copertura solo per farmaci per i quali sia stato sottomesso ad EMA il dossier per l’approvazione, con estensione al periodo tra approvazione e chiusura della negoziazione di P&R. I parametri previsti oggi per l’innovatività, in relazione alle evidenze esistenti (che devono essere sufficienti per poter esprimere un giudizio di ammissibilità) possono rappresentare i criteri per la valutazione di presunzione dell’innovatività (circa un terzo delle indicazioni per le quali è stata richiesta l’innovatività hanno ottenuto l’innovatività piena).
La pre-valutazione dell’innovatività e la previsione di richiesta di AP post sottomissione ad EMA potrebbe, una volta approvato il farmaco, accelerare l’accesso e la valutazione confermativa.
La richiesta di inserimento potrebbe essere estesa alle imprese e la richiesta dovrebbe essere gestita da AIFA (Uffici, CTS attuale e futura CSE), con eventuale coinvolgimento della Conferenza Stato-Regioni per la rapida individuazione, se necessario, dei centri autorizzati alla prescrizione / erogazione.
Per quanto questo porti ad un’innovazione nel contesto regolatorio italiano, il prezzo potrebbe essere liberamente determinato dalle imprese, in caso di nuovi farmaci, con meccanismi di salvaguardia finanziaria analoghi al caso francese e, in caso di mancata approvazione al rimborso, l’impegno delle imprese alla copertura di almeno un anno dei pazienti in trattamento.
La spesa potrebbe essere coperta dal fondo farmaci innovativi, possibilmente gestito direttamente a livello centrale, con eventuale riduzione del periodo di copertura post conclusione della negoziazione di P&R.
Essenziale sarà l’attività informativa ai pazienti (in collaborazione con l’Associazione Pazienti interessata) sulle condizioni di eleggibilità ad AP e sulla possibilità che il farmaco non sia poi rimborsato o che l’indicazione rimborsata sia diversa.
Sarebbe infine importante prevedere una raccolta dati strutturata su caratteristiche del paziente trattato, dosaggio / durata trattamento, esito clinico e, se utile, impatto sulla qualità della vita correlata all’assistenza, che utilizzi ed integri l’esperienza dei registri farmaci.
Si tratta di alcuni primi elementi di riflessione che possono trovare una formulazione più strutturata, anche di tipo normativo, nel prossimo futuro.
Bibliografia
- Tarantola A, Otto MH, Armeni P, Costa F, Malandrini F, Jommi C. Early access programs for medicines: comparative analysis among France, Italy, Spain, and UK and focus on the Italian case. J Pharm Policy Pract 2023; 16(1):67
- LOI n° 2020-1576 du 14 décembre 2020 de financement de la sécurité sociale pour 2021 (1) [Internet]. Legifrance.gouv.fr. 2020
- Jommi C. Early access schemes per i farmaci: confronto internazionale ed ipotesi di riforma. Presentazione al 22° Convegno di Economia e Politica del Farmaco e delle Tecnologie Sanitarie. 20 giugno 2023
