Un semplice prelievo di sangue potrebbe rivoluzionare la diagnosi dell’Alzheimer. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha autorizzato a maggio la commercializzazione del primo test in vitro capace di rilevare nel plasma due biomarcatori (pTau217 e β-amiloide 1-42) utili a identificare precocemente le placche amiloidi tipiche della malattia. Si chiama Lumipulse G pTau217/ß-Amyloid 1-42 Plasma Ratio ed è destinato a persone di età pari o superiore a 55 anni che mostrano sintomi compatibili con un declino cognitivo.
Si tratta di un’innovazione che rappresenta un passo importante verso una diagnosi più accessibile, rapida e meno invasiva. A differenza delle indagini tradizionali, come la PET cerebrale o l’analisi del liquido cerebrospinale tramite puntura lombare, il nuovo test richiede solo un campione di sangue. Con circa 7 milioni di persone affette da Alzheimer negli Stati Uniti, una cifra destinata a raddoppiare entro il 2050, l’approvazione di strumenti diagnostici più semplici da usare e disponibili nei contesti specialistici potrebbe avere un impatto significativo sulla presa in carico precoce della malattia.
Ma è davvero così? Lo abbiamo chiesto ad Alessandro Stefani, Professore Associato di Clinica Neurologica e Responsabile dell’Unità Operativa Semplice Dipartimentale della Malattia del Parkinson del Policlinico Tor Vergata di Roma, autore del volume “Cervelli da buttare?”.
In che modo il nuovo test migliora la diagnosi precoce dell’Alzheimer rispetto alle PET scan o alla puntura lombare?
«Da circa due anni i centri accademici e industriali più agguerriti stanno sondando la credibilità dei test diagnostici sul sangue. Se cioè sia credibile che, con un banale prelievo, nulla di diverso di quanto facciamo, ad esempio, per la glicemia o la colesterolemia, diventi agevole determinare la concentrazione di biomarcatori specifici predettivi di demenza tipo Alzheimer. Ricordiamo che ciò non sarebbe neppure lontanamente immaginabile se decenni di lavori su altri liquidi biologici (il liquor ottenuto previa puntura lombare) o con imaging dedicato (PET) non avessero svelato, cioè marcato, gli indicatori attuali o premonitori della neuro-degenerazione.
Ma non sfuggo alla domanda: cosa aggiungono i nuovi test plasmatici? Poco, giacché non dobbiamo misconoscere l’autorevolezza raggiunta dai test sul liquido cerebrospinale. Chi lavora nel campo, siano neuroscienziati, biologi o clinici, riconosce lo sforzo immenso praticato dai primi anni 2000 e la fatica nel raggiungere, da alcuni anni, efficienza di analisi, superamento di errori, qualità della diagnostica. Al punto che il rapporto tra gli oligomeri liberi di Abeta amyloid 1-42 e 1-40, nel liquido cerebrospinale, identifica già circa il 90% dei probabili Alzheimer, anche prima di una franca esplosione dei deficit.
Il test del sangue potrebbe rendere la diagnosi dell’Alzheimer più semplice, senza patemi d’animo per la lombare o il contrasto PET, e in assenza di ricoveri
Ma allora sarebbero inutili? Niente affatto. Come migliora la diagnosi? La filosofia sottesa è simile a quanto già detto: cogliere, cioè, alterazioni in quelle proteine chiave, o almeno le più note ad oggi, del processo degenerativo. La novità sta nel farlo in modo semplice (senza patemi d’animo per la lombare o il contrasto PET, e in assenza di ricoveri, riposo obbligato ecc.) e relativamente economico. Quindi, le novità detengono un certo grado di razionalità».
Qual è l’accuratezza clinica del test? E cosa significa avere un 92 % di sensibilità nei positivi e un 97 % di specificità nei negativi?
«Sono numeri impressionanti, è indiscutibile; significa che il 92% dei soggetti analizzati è correttamente inquadrato come Alzheimer, mentre (specificità del 97%) il rischio di falsi positivi (Alzheimer che poi non si conferma tale) sarebbe prossimo allo zero. Serve però cautela, nonostante siano stati reclutati quasi 500 soggetti (e dopo i primi 50 descritti da Quaresima et al., nel 2024). Simili dati vanno replicati anche da laboratori alternativi. Sempre vigilando sui criteri di inclusione».
Chi può sottoporsi al test? È utile anche per chi non ha sintomi o per l’Alzheimer in fase precoce?
«Un obiettivo implicito, alla luce della semplicità del prelievo, sarebbe quello di trasformare il percorso diagnostico, farlo diventare una sorta di routine test di screening su vaste popolazioni. Ma si intuisce che ciò richiederebbe uno sforzo organizzativo ed economico che fa tremare i polsi, oltre ad una condivisione sociale poco immaginabile. L’estensione di questi test in fasi addirittura precliniche potrebbe sposarsi con la somministrazione anticipata dei farmaci biologici, degli anticorpi anti-amiloide di fatto disponibili a breve. Anche in tale contesto, serve prudenza. I farmaci in oggetto comportano rischi e richiedono una disciplina assai stringente. Senza contare i costi.
Una chance potrebbe essere quella di concentrare i test predetti su soggetti a rischio per acclarata famigliarità, posto consenso dei malati in fieri. Altro corollario è che, ammesso che i test su plasma raggiungono credibilità analoga ai CSF, saranno ovviamente utili anche per molecole differenti dalle predette, per progetti ancora in fase II-III (preclinica)».
Cosa ne pensano i neurologi?
«La domanda è se esiste un counter-argument. Argomenti cioè in grado di contrastare la fascinazione per i nuovi approcci. Certamente: in primo luogo, i più promettenti test su sangue, a nostra esperienza, fino a ieri, riguardano la fosforilazione tau, segnatamente la cosiddetta p-tau181 e, in minor misura la p-tau231. Niente di pregiudizievole, in apparenza, ma si consideri che la compromissione tau, nel percorso del danno cerebrale nell’Alzheimer, avverrebbe dopo il teorico primum movens amiloideo, forse a cose fatte. In altre parole, i test del sangue sarebbero più una solida conferma che un ausilio davvero precoce e predittivo.
Attenzione ai rischi etici di uno screening troppo anticipato
In secondo luogo, a fronte dei giganteschi investimenti sul tema, la promessa di una diagnosi super-precoce non si riflette necessariamente in una nostra abilità di intervento terapeutico. Gli scettici ritengono che potrebbe estendersi il gap, la distanza, tra una diagnosi pressoché biochimica di mero rischio di sviluppare Alzheimer e l’effettiva reale manifestazione di una demenza con ricadute funzionali. Non condivido, a mio parere, quanto detto dal commissario FDA Martin A. Makary: “la malattia di Alzheimer colpisce troppe persone, più del cancro al seno e alla prostata messi insieme. Sapendo che il 10% delle persone con più di 65 anni è affetto da Alzheimer e che entro il 2050 questa percentuale è destinata a raddoppiare, spero che nuovi strumenti medici come questo possano davvero aiutare chi ne è colpito”».
Quali sono i rischi associati? Cosa comportano eventuali risultati “falsi positivi” o “falsi negativi”?
«I rischi sembrano davvero modesti. Chi affronta questi test, ad oggi, è un soggetto con un sospetto già in corso di processo dementigeno. Come recitano i comunicati FDA in review al Lumipulse G pTau217/ß-Amyloid 1-42: “Questi risultati indicano che il nuovo esame del sangue è in grado di prevedere con buona affidabilità la presenza o l’assenza della patologia amiloide associata alla malattia di Alzheimer, al momento del test, in persone con compromissione cognitiva. Il test è pensato per pazienti che si presentano in centri specializzati con segni e sintomi di declino cognitivo. I risultati devono essere interpretati insieme ad altre informazioni cliniche sul paziente”.
Altro sarà quando, semmai, i test sul sangue diventassero una specie di screening di massima, un’indagine tesa a riconoscere i cittadini a rischio di sviluppare Alzheimer. Qui sì che anche i pochi falsi positivi solleverebbero temi etici.
Rimane il fatto che una diagnosi precoce non si riflette necessariamente in una nostra abilità di intervento. Sapere in anticipo e poi? A quale scopo?
Gli anticorpi disponibili (negli Stati Uniti) “lavano” via le placche amiloidee e non costa nulla sperare nella disponibilità attesa di nuove molecole con impatto sull’evoluzione della malattia di Alzheimer. Inoltre, una maggiore consapevolezza, un’acquisizione di probabilità elevata di diagnosi dopo blood test positivi potrebbe condurre a stili di vita più consoni, all’eradicazione di quei fattori concausali della demenza, non necessariamente parte integrante della patogenesi, ma potenziali contributi alla senescenza (sedentarietà, fattori vascolari, obesità, ecc.)».
I nuovi test possono davvero sostituire gli esami tradizionali?
«Direi di non buttare il bambino (liquor/PET) con l’acqua sporca. Centri qualificati, con idonea selezione di pazienti, convalidino pienamente i test sul sangue, comparandoli con approcci tradizionali consolidati. Oltre un decennio fa, quando il professor Sergio Bernardini e io introducemmo i primi test liquorali su pazienti Alzheimer del Policlinico Tor Vergata, c’era molto scetticismo. La stessa Società Italiana di Neurologia (e lo dico con cognizione di causa, da segretario della sezione Lazio) manifestava incredulità. Anni dopo, il nostro centro Alzheimer, diretto dal professor Martorana (e coadiuvato dalla dottoressa Motta) ha realizzato una banca dati immensa di test liquorali che consente di studiare, comparando, i test plasmatici.
Attendiamo quindi un’estesa convalida dei test in gioco e non limitiamoci a titoli o annunci mediatici roboanti. Qui il tema vero sarà per cosa saranno utilizzati: riconoscere soggetti a rischio di evoluzione maligna di malattia, quando già il quadro clinico, testato da neurologi competenti, suggerisce la diagnosi? Identificare pazienti che più di altri possano beneficiare di terapie combinate e non solo centrate sulla guerra alla “amiloide cattiva”?
Questo è il nostro compito di neurologi esperti, attenti tanto al progresso scientifico quanto alla farmaco-economia».
