Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA (Agenzia europea per i medicinali) ha espresso un primo parere negativo rispetto all’autorizzazione all’immissione in commercio completa di ataluren per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso (nmDMD). Il farmaco è attualmente l’unico trattamento ad oggi possibile per i pazienti con distrofia di Duchenne con mutazione nonsenso, in Italia reso disponibile dal 2014 per i pazienti dai 5 anni in su e dal 2021 anche per i bambini con età pari o superiore ai due anni.
La notizia del parere negativo ha duramente impattato sulla comunità Duchenne internazionale. Osservatorio Malattie Rare ha diffuso una nota per evidenziare, con il supporto di esperti, quali sono le ricadute effettive di questa notizia, premettendo che il farmaco continuerà ad essere disponibile sicuramente fino a gennaio 2024.
Nessun dubbio sulla sicurezza
“Questa decisione ci lascia un po’ sorpresi ed evidenzia le difficoltà nel processo di approvazione dei farmaci nel campo delle malattie rare – spiega il Professor Eugenio Mercuri, Ordinario di Neuropsichiatria infantile all’Università Cattolica di Roma e Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Neuropsichiatria infantile del Policlinico A. Gemelli – È necessario però chiarire che i dubbi espressi dall’EMA non riguardano la sicurezza del farmaco, che risulta sempre ottimale sia nei diversi studi clinici che nei dati del registro. Per questo motivo, in attesa della decisone finale, il farmaco continuerà ad essere fornito ai pazienti che sono già in terapia”.
“La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia a progressione rapida – conclude Mercuri – per la quale un intervento precoce è essenziale. L’esperienza clinica di oltre 10 anni raccolta da noi clinici suggerisce che, come riportato dai dati del registro internazionale, il farmaco aiuti a rallentare la progressione della malattia, anche se i dati di studi a breve termine sembrano essere molto più modesti”.
Dura la reazione della comunità di pazienti
“Abbiamo appreso con amarezza del parere del CHMP su ataluren – spiega Filippo Buccella, fondatore di Parent Project APS – e faremo sentire la nostra voce per manifestare il nostro dissenso per questa decisione che ha cancellato 15 anni di esperienze positive con questo farmaco. Per i bambini e i ragazzi con la distrofia di Duchenne con mutazione nonsenso questa è l’unica opzione terapeutica possibile”.
Ataluren rimane disponibile almeno fino a gennaio, quando potrebbe tenersi il riesame da parte del CHMP
“Attendiamo fiduciosi il riesame a gennaio – conclude Buccella – perché l’esperienza di vita quotidiana con questo farmaco, in quasi 10 anni di somministrazioni e in tutto il mondo, ha conquistato la fiducia dei pazienti e delle loro famiglie. Nel frattempo, Parent Project è a disposizione delle famiglie che dovessero avere problemi di accessi al farmaco, o che avessero necessità di ulteriori informazioni”.
Il farmaco ataluren in Italia
“Translarna (questo è il nome commerciale di ataluren) è una piccola molecola, sviluppata dalla società biofarmaceutica americana PTC Therapeutics, che interviene sui meccanismi molecolari coinvolti nella lettura dei geni e nella loro traduzione in proteine. In particolare – spiega la Dottoressa Francesca Ceradini, Coordinatrice Scientifica dell’Osservatorio Malattie Rare – agisce direttamente sul danno genetico, mascherando questa mutazione e permettendo quindi la formazione della proteina funzionale. È quindi di fatto il primo trattamento che colpisce all’origine la malattia e non si limita a contrastare i sintomi”.
La molecola è stata identificata nel 1998 e solo nel 2008 Translarna è riuscita ad approdare alla sperimentazione sull’uomo. Sebbene fosse al momento uno degli approcci terapeutici più promettenti nel panorama della Duchenne, il suo iter per l’approvazione è stato un vero percorso ad ostacoli con un lungo periodo di totale fermo e grandi incertezze sul futuro del possibile farmaco.
“Per 15 anni, di fronte alle tante difficoltà incontrate, la comunità Duchenne, un vero network formato da ricercatori, clinici e pazienti, ha dimostrato di riuscire a compiere un enorme lavoro di sinergia per portare avanti una battaglia agendo su più fronti, dalla ricerca di base a quella clinica al dialogo con le istituzioni e con le agenzie regolatorie. La decisione favorevole della Commissione Tecnico Scientifica dell’Aifa – conclude Ceradini – è arrivata nel 2014 in seguito alla richiesta, da parte degli specialisti e dell’associazione di pazienti Parent Project ASP, di poter avere accesso al farmaco prima che sia commercialmente disponibile. Il farmaco è dunque utilizzato nella pratica clinica nazionale da ben 9 anni”.
La procedura di autorizzazione all’immissione in commercio condizionata (CMA)
Il farmaco ataluren è stato reso disponibile nel 2014 grazie a una procedura autorizzativa dell’EMA denominata “immissione in commercio condizionata”, valida per 5 anni e già rinnovata nel 2017. Il farmaco è destinato ai pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con una specifica mutazione genetica chiamata “nonsenso”, che rappresenta circa il 15% delle forme Duchenne.
La procedura di autorizzazione all’immissione in commercio condizionata (CMA) è una pratica specificamente concepita per consentire un’autorizzazione il più rapidamente possibile, non appena siano disponibili dati sufficienti. La procedura CMA fornisce all’Europa un solido quadro per l’approvazione accelerata in termini di sicurezza, garanzie e controlli post-autorizzazione.
La procedura CMA fornisce un solido quadro per l’approvazione accelerata in termini di sicurezza, garanzie e controlli post-autorizzazione
L’immissione in commercio condizionata deve, dopo una congrua tempistica necessaria a fornire ulteriori dati di supporto all’efficacia del farmaco, essere trasformata in “immissione in commercio completa”. La mancata approvazione in questo caso impedisce anche il rinnovo della procedura “condizionata”.
L’azienda titolare del farmaco, PTC Therapeutics, sta già lavorando per presentare una richiesta di riesame della pratica; non si tratta di una richiesta eccezionale ma è una opzione prevista dalle linee guida Ema. Translarna continuerà dunque ad essere a disposizione dei pazienti già in terapia fino al completamento del processo di riesame (che secondo le linee guida Ema potrebbe giungere a gennaio 2024, con ratifica da parte della Commissione Europea entro i 67 giorni successivi). In attesa del riesame, il farmaco potrà essere prescritto anche a nuovi pazienti.
I dati a supporto del farmaco
PTC Terapeutics con un comunicato stampa si è dichiarata “sorpresa ed estremamente delusa dalla decisione del CHMP, dato il profilo di sicurezza ed efficacia ben consolidato e favorevole di Translarna”, e ha reso noto che la mole di dati prodotta è davvero significativa. Nella documentazione trasmessa a EMA sono state incluse le analisi del registro “real-world” STRIDE, che comprende i dati di 300 ragazzi trattati con il farmaco, ricordando che in totale sono 3.000 i pazienti trattati in tutto il mondo con il farmaco e più di 700 i pazienti che sono stati coinvolti nei trials clinici.
Il registro STRIDE è il primo e più grande studio reale-world sui pazienti affetti da DMD con mutazioni nonsenso e raccoglie dati da 64 centri in 13 Paesi
In particolare le analisi del registro STRIDE comprendono l’analisi dei dati elaborati sull’osservazione di 300 ragazzi che hanno assunto il trattamento per una durata media di oltre 5,5 anni, dimostrando che la terapia a lungo termine con Translarna è in grado di ritardare la perdita della deambulazione (in media) di 3,5 anni. Il registro STRIDE è il primo e più grande studio reale-world sui pazienti affetti da DMD con mutazioni nonsenso e ha raccolto dati provenienti da 64 centri per un totale di 13 Paesi, dimostrando sia l’efficacia a lungo termine che la sicurezza del farmaco. Il parere del CHMP non ha espresso alcuna preoccupazione riguardo alla sicurezza di Translarna. Attualmente il farmaco è commercializzato in 50 Paesi in tutto il mondo.
