Introduzione
Il carcinoma della mammella è uno dei tumori con maggiore diffusione nella popolazione femminile e con un tasso di mortalità tra i più elevati (13,1/100.000 individui) [AIOM, 2021]. Una delle sue forme più aggressive è costituita dal carcinoma mammario metastatico triplo negativo (mTNBC) che rappresenta circa il 15-20% dei tumori del seno. Si tratta di una neoplasia particolarmente difficile da trattare perché non presenta i bersagli molecolari contro i quali sono dirette le terapie mirate oggi disponibili per altri tipi di cancro della mammella quali, ad esempio, la terapia chemioterapica ad agente singolo.
Impatto di sacituzumab govitecan in termini di efficacia clinica e sicurezza per le pazienti ed efficienza economico-organizzativa per il SSN
La ricerca e l’innovazione tecnologica nel settore farmaceutico per il trattamento del carcinoma alla mammella metastatico triplo negativo hanno recentemente individuato un nuovo farmaco, il sacituzumab govitecan, da somministrare alle pazienti che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie antitumorali senza successo (ossia in terza linea di trattamento).
Sulla scorta dell’introduzione dei nuovi farmaci, l’obiettivo del presente contributo risulta essere la definizione dei potenziali vantaggi correlati all’introduzione in pratica clinica di sacituzumab govitecan, per il trattamento del carcinoma mammario metastatico triplo negativo, in comparazione con la chemioterapia ad agente singolo. Nello specifico si vuole comprendere l’impatto della somministrazione di sacituzumab govitecan sia in termini di efficacia clinica e di sicurezza per le pazienti, sia in termini di efficienza economico-organizzativa per il SSN, per verificare se vi siano vantaggi nella sua somministrazione e se la sua introduzione possa consentire di ottimizzare il percorso clinico del paziente con benefici in termini di qualità di vita.
Metodi
Per il raggiungimento dell’obiettivo sopra riportato – che permetterà di rispondere alla seguente policy question: “Sussiste un vantaggio, in riferimento ai differenti domini tipici dell’Health Technology Assessment, nella somministrazione di sacituzumab govitecan in comparazione con la chemioterapia ad agente singolo non solo in termini di efficacia clinica e di sicurezza, ma anche in termini di efficienza economico-organizzativa, prendendo in considerazione il punto di vista del SSN, così da potere ottimizzare il percorso clinico del paziente con benefici in qualità di vita?” – è stata condotta una valutazione di Health Technology Assessment (HTA).
Sono stati, quindi, comparati vantaggi e svantaggi tra lo scenario tradizionale (anche definito nel prosieguo AS IS), nel quale le donne affette da patologie sono trattate mediante la terapia farmacologica chemioterapica, rappresentante lo standard of care, e lo scenario innovativo (anche definito nel prosieguo TO BE), nel quale invece il trattamento della patologia si traduce nella somministrazione di sacituzumab govitecan.
Il Core Model di EUnetHTA consente di analizzare 9 dimensioni in indagine, per confrontare lo scenario tradizionale e quello innovativo
La valutazione è stata condotta utilizzando il Core Model di EUnetHTA, che prevede la disamina di nove dimensioni di indagine, presidiate mediante:
- analisi delle evidenze scientifiche, così da reperire informazioni non solo in riferimento alla definizione della popolazione target, ma anche per identificare indicatori comparativi di efficacia clinica e di sicurezza;
- utilizzo di strumenti quantitativi per quanto concerne la definizione dell’impatto economico-finanziario correlato al trattamento della patologia;
- strutturazione di questionari qualitativi sottoposti a professionisti di diversa estrazione professionale, così da validare i profili di efficacia e di sicurezza reperiti dalla letteratura, nonché per comprendere le loro percezioni per quanto riguarda l’impatto sociale ed etico, l’impatto sull’accessibilità alle cure, l’impatto legale e l’impatto organizzativo delle alternative terapeutiche disponibili per il trattamento di questa delicata patologia.
Risultati
L’analisi della letteratura
Fase propedeutica alla valutazione di HTA è risultata essere l’analisi della letteratura scientifica svolta considerando gli studi con le caratteristiche descritte nella Tabella 1, che definisce il PICO di indagine.
P – Population | Adults with unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer who have had at least two prior therapies, including at least one for locally advanced or metastatic disease. |
I – Intervention | New Drug Therapy Generic name: Sacituzumab govitecan hziy |
C – Comparison | Treatment of physician’s choice (TPC) or Standard of care: capecitabine, vinorelbine, eribulin, gemcitabine |
O – Outcome | Primary end point:
Secondary end point:
Safety:
|
Tabella 1. Il PICO utilizzato per l’analisi della letteratura
La ricerca bibliografica è stata condotta il 19 novembre 2022 utilizzando i database elettronici, considerando le strategie di ricerca riportate nella Tabella 2.
Gli abstract sono stati valutati indipendentemente e in duplicato da due lettori che hanno scelto gli articoli da reperire in full-text; anche tali full-text sono stati valutati indipendentemente in base al PICO e ai criteri di inclusione/esclusione da più lettori per identificare quelli eleggibili per la valutazione HTA.
Database | Search Strategy |
Cochrane library |
|
Pubmed | (“Triple Negative Breast Neoplasms”[Mesh]) AND (“sacituzumab govitecan” [Supplementary Concept]) |
ClinicalTrials | Condition or disease: Triple Negative Breast Cancer Other terms: Sacituzumab govitecan Status: Completed |
NICE Guidance | Filter by title or keyword: Sacituzumab govitecan |
AIHTA | Ricerca libera |
Tabella 2. Search Strategy
La ricerca, realizzata in assenza di criteri di esclusione, ha condotto all’identificazione di 44 articoli. Gli articoli così identificati sono stati sottoposti ad una analisi che ha consentito di identificare, in prima istanza, i duplicati e, successivamente, in base alla tipologia di studio e alle generiche informazioni presenti, di filtrare i report più inclini alla valutazione delle tecnologie a confronto.
Il processo di revisione della letteratura ha condotto alla selezione di un unico studio (RCT) che, in chiave comparativa, analizza sia il profilo di efficacia, sia quello di sicurezza relativo al trattamento farmacologico, con chemioterapia ad agente singolo e con sacituzumab govitecan, proposto per individui con mTNBC [Bardia et al., 2021].
Nel popolare il profilo di efficacia, sono stati individuati i seguenti endpoint primari e secondari (Tabella 3). La letteratura evidenzia come il “trattamento innovativo” abbia un profilo di efficacia migliore rispetto allo standard of care, in riferimento a tutti gli indicatori considerati.
| Indicatori di efficacia | Trattamento farmacologico standard | Trattamento con sacituzumab govitecan |
PFS (in mesi) | 1,7 | 4,8 |
PFS (%) | 23% | 55% |
OS (in mesi) | 6,9 | 11,8 |
OS (%) | 65% | 85% |
ORR | 4% | 31% |
CBR | 8% | 40% |
Time to Objective Response (in mesi) | 1,5 | 1,5 |
Duration of Response (in mesi) | 3,6 | 6,3 |
Tabella 3. Indicatori di efficacia
Per quanto concerne il profilo di sicurezza, la Tabella 4 riporta il tasso di occorrenza degli eventi avversi farmaco-correlati, reperiti dalla letteratura di riferimento [Bardia et al., 2021].
| Indicatori di sicurezza | Trattamento farmacologico standard | Trattamento con sacituzumab govitecan |
Neutropenia | 33% | 51% |
Anemia | 5% | 8% |
Leucopenia | 5% | 10% |
Trombocitopenia | 1% | 2% |
Neutropenia Febbrile | 2% | 6% |
Diarrea | 0% | 10% |
Nausea | 0% | 2% |
Vomito | 0% | 1% |
Costipazione | 0% | 0% |
Dolore addominale | 0% | 1% |
Fatica | 5% | 3% |
Astenia | 1% | 1% |
Alopecia | 0% | 0% |
Diminuzione dell’appetito | 0% | 2% |
Disturbi del sistema nervoso | 2% | 0% |
Disturbi respiratori | 0% | 2% |
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo | 1% | 0% |
Infezioni | 4% | 2% |
Tabella 4. Indicatori di sicurezza
Dall’analisi dei dati presenti in Tabella 4 risulta evidente come per il “trattamento innovativo” siano percentualmente maggiori le occorrenze di eventi avversi: tale differenza impatta anche da un punto di vista meramente economico in termini di modalità di risoluzione e gestione di tali complicanze.
Impatto economico-finanziario
La valutazione dell’impatto economico-finanziario correlato all’introduzione del farmaco innovativo sacituzumab govitecan è stata condotta individuando il percorso di presa in carico di una donna con carcinoma mammario triplo negativo. Questo risulta essere suddividibile in tre macrofasi.
- La valutazione dell’eleggibilità al trattamento, ovvero l’insieme degli esami clinici utili per valutare le condizioni cliniche del soggetto, in base alle quali varia l’efficacia potenziale della terapia. Lo scenario innovativo in tal senso prevede un numero di visite specialistiche incrementale, utili a identificare la presenza di mutazioni geniche che potrebbero compromettere o avvantaggiare la risposta al trattamento.
- La terapia, strutturata in cicli di 21 giorni, prevede la somministrazione del farmaco sacituzumab govitecan per lo scenario innovativo e di un farmaco chemioterapico ad agente singolo per lo scenario tradizionale, per via endovenosa e di farmaci per contrastare nausea e vomito; la durata del trattamento risulta variabile in funzione della risposta del soggetto e termina in caso di progressione della malattia o decesso del soggetto trattato.
- La rivalutazione, finalizzata al monitoraggio delle condizioni cliniche degli individui sottoposti al trattamento, eseguita indistintamente tra lo scenario innovativo e quello tradizionale.
L’identificazione delle attività di cui si compone il percorso di presa in carico e la loro valorizzazione ha consentito la determinazione del costo totale unitario del percorso (Tabella 5), evidenziando uno scostamento economico del 173% tra lo scenario innovativo e quello tradizionale, generato principalmente dalla Fase 2 e dal costo del farmaco innovativo.
Trattamento farmacologico standard | Trattamento con sacituzumab govitecan | |
Costo Fase 1- Valutazione dell’eleggibilità al trattamento | 1.349,14 € | 1.526,14 € |
Costo Fase 2 – Terapia* | 14.807,40 € | 48.313,80 € |
Costo Fase 3 – Monitoraggio | 2.574,66 € | 2.574,66 € |
Costo totale del percorso | 19.798,29 € | 54.140,99 € |
Tabella 5. Valorizzazione economica del percorso di presa in carico
*Il costo per la valorizzazione della terapia farmacologica è il costo ex-factory, con imputato un 10% di IVA.
L’analisi della letteratura ha portato all’identificazione del PFS come parametro di efficacia primario, con la finalità di condurre un’analisi di costo-efficacia. Nonostante il valore di PFS sia più basso (23%) per lo scenario tradizionale rispetto a quello innovativo (55%), la situazione attuale risulta essere più costo-efficace, in quanto la Fase 2 di trattamento è caratterizzata da un costo associato all’infusione del farmaco innovativo incrementale del 226%.
È stata condotta un’analisi per valutare quando, in funzione del PFS, potesse risultare più conveniente l’introduzione della terapia innovativa
Considerando il miglior impatto del sacituzumab govitecan in termini di efficacia, a partire dalle mappe di Kaplan-Meier, reperite da letteratura, è stata condotta un’analisi per valutare quando, in funzione del PFS, potesse risultare più conveniente l’introduzione della terapia innovativa.
Figura 1. Andamento del CEV in base al parametro di PFS
La terapia innovativa risulta costo efficace rispetto allo scenario attuale a partire dall’inizio del settimo ciclo, mentre dopo 11 mesi è il trattamento tradizionale ad essere costo efficace
Come si evince dalla Figura 1, la terapia innovativa risulta costo efficace rispetto alla situazione attuale a partire dall’inizio del settimo ciclo di terapia, in quanto ad un incremento delle voci di costo totale, che si attesta per entrambi gli scenari intorno al 47,5%, corrisponde un decremento meno che proporzionale del parametro di PFS per quanto concerne lo scenario innovativo (-27%) rispetto allo scenario attuale (-57%).
La situazione torna a capovolgersi dopo 11 mesi di terapia, in quanto il parametro di PFS per lo scenario tradizionale si stabilizza intorno al 6%, mentre per lo scenario innovativo si evidenzia un decremento del valore percentuale di sopravvivenza libera da progressione, affiancato ad un incremento dei costi.
La valutazione economica è proseguita con una analisi di impatto sul budget, utile a valutare l’impatto finanziario incrementale o decrementale della tecnologia innovativa rispetto a quella utilizzata nella corrente pratica clinica e conseguentemente pianificare il budget futuro, in un’ottica di ottimizzazione delle risorse a disposizione. Nello specifico, l’analisi di impatto sul budget è stata condotta assumendo un orizzonte temporale di 12 mesi, nell’ottica di trattare 4.985 donne affette da patologie, e comparando uno scenario basale con uno scenario innovativo, in cui la popolazione è equamente distribuita tra i due trattamenti. In linea generale, l’introduzione di tale molecola porterebbe a un incremento generale dei costi pari al 180%, sempre considerando il punto di vista del SSN.
Le dimensioni qualitative: equità, impatto sociale ed etico, impatto legale e impatto organizzativo
Le Tabelle 6-9 mostrano, in maniera aggregata, le percezioni dei professionisti coinvolti nella valutazione, che sono stati chiamati a fornire un punteggio comparativo sulla base di una scala Likert variabile da un minimo di -3 a un massimo di +3.
| Impatto sull’equità | Scenario tradizionale | Scenario innovativo |
Accessibilità della terapia sul territorio e nel contesto locale di riferimento | 2,00 | 1,00 |
Accessibilità della terapia alle categorie protette | 2,00 | 1,00 |
Capacità della terapia di generare fenomeni di migrazione sanitaria in caso di utilizzo | 0,00 | 0,67 |
Esistenza di fattori che potrebbero impedire a un gruppo o a determinate persone di beneficiare della terapia | 0,00 | -0,67 |
Livello di equità generale della terapia | 1,33 | 1,67 |
Media totale dell’impatto sull’equità | 1,07 | 0,73 |
Tabella 6. Impatto sull’equità: percezione professionisti sanitari coinvolti
| Impatto sociale ed etico | Scenario tradizionale | Scenario innovativo |
Capacità della terapia di salvaguardare l’autonomia del paziente | 1,33 | 2,00 |
Capacità della terapia di salvaguardare i diritti umani | 1,00 | 1,00 |
Capacità della terapia di salvaguardare l’integrità umana | 1,00 | 1,33 |
Capacità della terapia di assicurare dignità umana al paziente | 1,00 | 1,33 |
Capacità della terapia di salvaguardare credo e convinzioni religiose | 0,00 | 0,00 |
Impatto della terapia sui costi sociali, ossia i costi direttamente sostenuti dal paziente per la gestione della patologia | -0,33 | -0,67 |
Livello generale di comprensione della terapia da parte dei pazienti, dei familiari e della cittadinanza in senso più ampio | 0,33 | 0,00 |
Impatto della terapia sulla soddisfazione del paziente | 1,33 | 2,00 |
Impatto della terapia sul miglioramento della qualità di vita del paziente | 1,33 | 2,00 |
Impatto della terapia sul miglioramento della qualità di vita del caregiver e dei familiari | 0,67 | 1,33 |
Impatto della terapia sulla percezione dello stato di salute generale da parte del paziente | 1,33 | 2,00 |
Media totale dell’impatto sociale ed etico | 0,82 | 1,12 |
Tabella 7. Impatto sociale ed etico: percezione professionisti sanitari coinvolti
| Impatto legale | Scenario tradizionale | Scenario innovativo |
Livello di autorizzazione (nazionale/europea/internazionale) | 1,33 | 1,00 |
Necessità di inserimento in registro nazionale/europeo | 0,33 | 0,67 |
Soddisfacimento dei requisiti di sicurezza richiesti | 1,33 | 1,33 |
Infrazione dei diritti di proprietà intellettuale | 0,00 | 0,00 |
Garanzie di produzione | 2,00 | 1,33 |
Assoggettamento al controllo del prezzo | 1,00 | 2,00 |
Necessità di regolamentare il processo di acquisto | 1,00 | 2,67 |
La legislazione copre la sua regolamentazione della terapia per tutte le categorie di pazienti che possono beneficiare della tecnologia in accordo con le specifiche indicazioni tecniche | 1,33 | 1,33 |
Media totale dell’impatto legale | 1,04 | 1,29 |
Tabella 8. Impatto legale: percezione professionisti sanitari coinvolti
| Impatto organizzativo (36 mesi) | Scenario tradizionale | Scenario innovativo |
L’utilizzo della terapia richiede personale aggiuntivo | -0,33 | -1,00 |
L’utilizzo della terapia richiede la formazione del personale responsabile della procedura | -1,00 | -1,67 |
L’utilizzo della terapia richiede la formazione degli operatori di supporto coinvolti nell’erogazione della stessa | -0,33 | -0,67 |
L’utilizzo della terapia richiede formazione da erogare a pazienti e caregiver | -0,67 | -0,67 |
Riunioni necessarie per la gestione della terapia | -0,33 | -0,67 |
Tempi e curve di apprendimento | -0,67 | -0,67 |
Nuovi spazi necessari per la gestione della terapia | -0,33 | -2,33 |
Nuovi arredi necessari per la gestione della terapia | 0,00 | -0,67 |
Nuovi macchinari necessari per la gestione della terapia | -0,33 | -1,33 |
Aggiornamento dei macchinari attualmente in uso | 0,00 | -0,33 |
Nuove attrezzature necessarie per la gestione della terapia | -0,33 | -1,00 |
Impatto della terapia sui processi interni all’Unita Operativa di riferimento | -0,33 | -1,00 |
Impatto della terapia sui processi di acquisto dell’Azienda | -0,67 | -1,33 |
Impatto della terapia sui processi di collegamento tra Unità Operative | -0,67 | -1,00 |
Impatto della terapia sui PDT e PDTA del paziente | 0,33 | 0,67 |
Impatto della terapia sul tempo medio di trattamento | 0,33 | 0,67 |
Impatto della terapia nella gestione del paziente in termini di visite di follow-up e di rivalutazioni | 0,00 | 0,33 |
Impatto della tecnologia nella gestione del paziente in termini di gestione degli eventi avversi correlati | 0,33 | 0,67 |
Impatto della tecnologia nella gestione del paziente in termini di ospedalizzazioni | 0,33 | 0,67 |
Impatto sulla gestione del dosaggio della terapia | -0,67 | -1,00 |
Impatto sulla gestione della conservazione della tecnologia | 0,00 | -0,33 |
Impatto sulla gestione della preparazione della tecnologia | -0,67 | -2,33 |
Media totale dell’impatto organizzativo (36 mesi) | -0,27 | -0,68 |
Tabella 9. Impatto organizzativo: percezione professionisti sanitari coinvolti
Per quanto concerne l’equità di accesso, il farmaco innovativo ha acquisito un punteggio lievemente minore rispetto allo standard of care; questo probabilmente è causa della sua recente introduzione, influente sull’iter autorizzativo necessario per la sua somministrazione, che rende più difficoltoso l’accesso alla terapia. La recente introduzione del farmaco influisce anche sulla sfera legale, dalla quale emerge la necessità di introdurre procedure di acquisto maggiormente disciplinate.
L’analisi qualitativa svolta relativa agli impatti organizzativi generati dall’introduzione di un nuovo farmaco all’interno di una struttura ospedaliera dimostra come, nel breve periodo, lo scenario innovativo generi un impatto maggiore sull’organizzazione rispetto alla situazione attuale, causa la necessità di ricorrere a nuovo personale da formare in merito alla procedura da attuare per il trattamento dei pazienti e al supporto nell’erogazione della stessa. Inoltre, il farmaco innovativo genera un forte impatto sull’interoperabilità della Unità operativa di riferimento, necessaria per la gestione degli eventi avversi.
Infine, la disamina della dimensione sociale ed etica è stata presidiata in ottica qualitativa e quantitativa procedendo a valorizzare la mancata produttività ovvero il tempo che il soggetto TNBC e/o il relativo caregiver dedicano al trattamento della condizione patologica e sottraggono all’attività lavorativa.
Complessivamente, i professionisti sono concordi nell’affermare che il trattamento innovativo possa diminuire le disparità sociali ed etiche presenti nella situazione odierna grazie all’aumenta l’autonomia del paziente, alla soddisfazione e al miglioramento della qualità di vita propria e di caregiver e familiari; miglioramenti confermati anche dalla letteratura [Loibl S et al., 2022].
Il trattamento innovativo potrebbe aumentare l’autonomia del paziente e la sua qualità di vita, a fronte però di un maggior costo sociale legato al tempo di somministrazione del farmaco
Contrariamente, è parere degli esperti affermare che l’introduzione del farmaco innovativo potrebbe generare dei problemi di comprensione nell’utilità lato paziente e familiari e aggravare i costi sociali sostenuti.
Nella valutazione quantitativa del costo sociale, infatti, è emerso che il trattamento con il farmaco sacituzumab govitecan ha costi sociali più elevati, principalmente circoscritti al maggior tempo richiesto per la somministrazione del farmaco, incrementale, per quanto concerne la prima infusione del +3.500% e del 1.700% per quanto concerne la seconda, rispetto al tempo richiesto nello scenario AS IS.
Conclusioni
Per supportare il processo decisionale è stata applicata un’analisi decisionale a criteri multipli (MCDA), articolata a partire dai dati di prioritizzazione espressi dai professionisti coinvolti nella valutazione di HTA. Grazie ad essa è stato possibile effettuare la standardizzazione del punteggio medio per dimensione, normalizzato in base al giudizio di priorità espresso dagli esperti.
Figura 2. Rappresentazione grafica punteggio finale
I risultati dell’analisi decisionale a criteri multipli hanno rilevato come l’adozione della nuova molecola possa essere considerata la soluzione preferibile all’interno del contesto indagato, avendo ottenuto un punteggio numericamente superiore rispetto al comparator (0,71 versus 0,62).
Dalla Figura 2 si evince che il farmaco innovativo sacituzumab govitecan risulta aver conseguito un punteggio maggiore rispetto all’attuale standard of care nelle seguenti due dimensioni:
- impatto sociale ed etico, poiché il farmaco innovativo risulterebbe essere in grado di migliorare la qualità della vita e della percezione di salute generale del paziente, nonché di aumentare la sua autonomia;
- efficacia, poiché dai risultati dei questionari proposti ai professionisti è emersa la superiorità rispetto alla terapia tradizionale sotto tutti gli aspetti indagati: dall’impatto positivo sulla risposta, al tempo di risposta al trattamento, nonché sulla durata della stessa che si traduce in maggiore stabilità clinica. Tale voce rappresenta l’item di maggiore impatto sulla definizione del differenziale tra i punteggi totali conferiti alle tecnologie.
Il farmaco innovativo sacituzumab govitecan potrebbe rappresentare una valida alternativa terapeutica nel setting indagato per i significativi benefici clinici e di impatto sociale
In conclusione, dallo studio condotto si può evincere che il farmaco innovativo sacituzumab govitecan, pur a fronte di un investimento significativo per la sua acquisizione, per il suo utilizzo e per la gestione del paziente, potrebbe rappresentare una valida alternativa terapeutica all’interno del setting indagato, proprio per i significativi benefici di natura clinica e di impatto sociale complessivamente inteso.
Bibliografia
- AIOM. I numeri del cancro in Italia. 2021
- AIRC. Tumore del seno triplo negativo. 2021
- Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021; 384(16):1529-1541
- Eldridge L, Berrigan D. Structural Racism and Triple-Negative Breast Cancer Among Black and White Women in the United States. Health Equity. 2022;6(1):116-123
- EORTC Quality of Life. Quality of life of cancer patients
- EUNetHTA. The HTA Core Model, Version 3.0. 2016
- Loibl S, Tolaney SM, Punie K, et al. Abstract P5-16-01: Assessment of health-related quality of life by clinical response from the phase 3 ASCENT study in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Cancer Res 15 February 2022; 82 (4_Supplement): P5–16–01
