Nella Legge Finanziaria 2021 è stato inserito un emendamento che prevede lo stanziamento di 5 milioni di euro da destinare ai test di profilazione genica per la ricerca delle alterazioni molecolari dei tumori. Si tratta di un primo passo a livello legislativo che riconosce l’importanza di questo strumento e la necessità di garantire l’esecuzione di queste analisi su tutto il territorio nazionale. Qual è attualmente lo stato dell’arte relativo alle tecnologie di profilazione genica nel nostro Paese e quali prospettive possono aprirsi per l’utilizzo di questi fondi?
Ne abbiamo parlato con Carmine Pinto, Direttore dell’Oncologia Medica, Clinical Cancer Centre, AUSL-IRCCS di Reggio Emilia e Presidente della Federation of Italian Oncology Groups (FICOG), e con Nicola Normanno, Direttore della Struttura Complessa di Biologia Cellulare e Bioterapie dell’Istituto Nazionale Tumori – IRCCS Fondazione G. Pascale di Napoli.
Intervista a Carmine Pinto
Direttore Oncologia Medica, Clinical Cancer Centre, AUSL-IRCCS Reggio Emilia, Presidente FICOG
Perché è importante investire in questo tipo di test? Quali sono le criticità del sistema attuale e le prospettive di miglioramento?
La profilazione molecolare e la possibilità di accedere a terapie collegate ad alterazioni molecolari, che necessitano quindi di test in grado di individuarle, rappresentano una delle innovazioni più importanti in oncologia. Infatti, per i pazienti nei quali vengono individuate queste alterazioni, l’approccio terapeutico può cambiare in maniera sostanziale consentendo il ricorso a trattamenti mirati, più efficaci e anche meno “tossici” rispetto alle terapie tradizionali.
Anche in questo settore c’è già stata un’evoluzione nel tempo: se inizialmente veniva identificata una sola alterazione per tumore, ora sappiamo che un tumore può presentare più alterazioni molecolari ab initio e può svilupparne successivamente, anche correlate ai trattamenti in corso. Si è dunque cambiato approccio: se inizialmente veniva utilizzato un test singolo per identificare una singola alterazione, oggi vengono utilizzati test di profilazione ampia, soprattutto Next Generation Sequencing (NGS), per indagare l’eventuale presenza di più alterazioni molecolari. Questo cambiamento genera una serie di modifiche anche dal punto di vista organizzativo: è necessario avere a disposizione tecnologie diverse e definire con chiarezza in quali situazioni devono essere utilizzati i test di profilazione ampia.
I test di profilazione ampia consentono di identificare più alterazioni molecolari allo stesso tempo
In quest’ottica la European Society of Medical Oncology (ESMO) è intervenuta su due aspetti: innanzitutto, con un gruppo di lavoro dedicato ha identificato quali sono i test molecolari che presentano un significato clinico riconosciuto o, con diverso gradiente, un significato clinico sperimentale che deve essere ancora convalidato; successivamente ha pubblicato delle Raccomandazioni nelle quali ha indicato in quali situazioni cliniche è indicata una profilazione molecolare estesa. Sostanzialmente, i tumori in fase avanzata per i quali NGS è raccomandato sono l’adenocarcinoma del polmone, il colangiocarcinoma, il tumore della prostata e quello dell’ovaio. In questi due ultimi casi però andrebbe effettuata un’attenta selezione della popolazione e i test NGS sono indicati soprattutto per la valutazione delle mutazioni BRCA e dello stato di deficit di ricombinazione omologa (HRD).
Nell’adenocarcinoma del polmone oggi sappiamo che circa il 35% delle neoplasie in fase avanzata può presentare delle alterazioni molecolari, con percentuali molto diverse, dal 16% allo 0,1. Si capisce bene, pertanto, come sia necessario valutare la presenza di queste eventuali alterazioni già all’inizio del trattamento: questo è molto importante perché, per questo 35% di pazienti (quasi 1 paziente su 3), abbiamo già farmaci disponibili.
L’altro cambiamento importante riguarda la possibilità di valutare in corso di una terapia la comparsa di resistenze secondarie al trattamento stesso sia su campioni tessuto ottenuti con una nuova biopsia che anche grazie alla cosiddetta biopsia liquida, cioè su prelievo di sangue, sui quali si possono identificare con pannelli NGS eventuali nuove alterazioni geniche comparse per le quali potrebbero essere disponibili anche ulteriori farmaci.
Questo è il contesto.
È necessario realizzare un sistema che permetta equità di accesso ai test NGS in tutto il Paese
Dal punto di vista pratico, abbiamo bisogno di un sistema che permetta equità di accesso ai test di profilazione genomica estesa in tutto il Paese. Al momento, nella pratica clinica, per l’adenocarcinoma polmonare l’identificazione delle alterazioni molecolari viene effettuata in moltissimi centri non con una profilazione estesa ab initio ma con singoli test che ricercano le singole alterazioni geniche. Con due tipi di problematiche: innanzitutto, in termini di utilizzo ed esaurimento del campione biologico, e anche in termini di costo, perché più test sequenziali anziché una valutazione NGS presentano costi maggiori.
Il fondo riservato ai test NGS per i pazienti oncologici inserito con un emendamento legislativo nel dicembre 2021 rappresenta un primo passo per implementare un nuovo sistema.
Fondamentale sarà definire i criteri di appropriatezza per individuare in maniera corretta i pazienti da indirizzare a questa tipologia di profilazione. Così come sarà necessario definire in quali strutture dovranno essere effettuati questi test. Oggi la situazione è molto eterogenea nel nostro Paese, con molti laboratori di biologia molecolare concentrati al Nord e molto meno al Sud. Abbiamo inoltre la necessità di garantire un sistema di laboratori all’interno delle reti oncologiche regionali in cui prevedere lo spostamento non dei pazienti, ma dei campioni, con investimenti in professionalità, tecnologie e logistica che ne permettano lo sviluppo.
Fondamentale sarà definire i criteri di appropriatezza per i pazienti da indirizzare a questi test
Bisognerà decidere, e questo è un tema critico, come definire i bacini di utenza dei singoli laboratori, per la numerosità e il posizionamento sul territorio, come organizzarli all’interno delle reti oncologiche regionali, quanti livelli prevedere in base alle diverse dotazioni tecnologiche e come strutturarli in un sistema coerente ed efficiente.
E infine, poiché i risultati dei test NGS possono portare all’accesso ad un farmaco a target molecolare, è necessario prevedere un sistema nazionale, un’unica piattaforma, che consenta di registrare, da una parte, gli esiti dei test di profilazione genica e, dall’altra, i risultati in termini di efficacia e tossicità dei farmaci target eventualmente utilizzati.
Intervista a Nicola Normanno
Direttore S.C. Biologia Cellulare e Bioterapie, Istituto Nazionale Tumori – IRCCS Fondazione Pascale, Napoli
Perché è importante investire in questo tipo di test? Quali sono le criticità del sistema attuale e le prospettive di miglioramento?
Innanzitutto dobbiamo distinguere tra le attività di pratica clinica e le attività di ricerca.
Dal punto di vista clinico, esistono alcune raccomandazioni di società scientifiche, l’ultima pubblicata dall’ESMO, in base alle quali l’utilizzo dei test NGS è indicato in alcune neoplasie, tra cui il tumore del polmone, il colangiocarcinoma, il tumore della prostata e quello dell’ovaio. Nel colangiocarcinoma e nel tumore al polmone i test NGS risultano raccomandati perché, per questi tumori, sono stati individuati una serie di biomarcatori per i quali esistono farmaci già approvati o in fase avanzata di approvazione e, di conseguenza, per il paziente c’è un’opportunità di poter ricevere un trattamento in indicazione terapeutica. Il ricorso ai test NGS, laddove indicati, si basa su una ragione tecnica importante: grazie a questa metodica infatti è possibile riscontrare più alterazioni genomiche nella stessa analisi, limitando sia il tempo che la quantità di tessuto necessario.
Il fondo per i test NGS va destinato solo all’applicazione clinica o anche a fini di ricerca?
Oltre a ciò, c’è il capitolo attinente alla ricerca clinica e ai centri che se ne occupano: in queste realtà l’indicazione all’utilizzo di NGS prevede anche il ricorso a pannelli più ampi, per il reclutamento di pazienti in studi clinici ma anche per generare delle nuove ipotesi di ricerca.
È evidente che i fondi dedicati a queste due attività, pratica clinica e ricerca, dovrebbero essere distinti. Pertanto, il primo aspetto da chiarire sul fondo previsto nella Finanziaria 2021 riguarda a che cosa deve essere indirizzato: all’applicazione prettamente clinica o anche a fini di ricerca?
Questo emendamento è stato fondamentale perché per la prima volta in una legge dello stato italiano si fa riferimento ai test NGS e si prende consapevolezza di questo nuovo ambito. A valle dell’emendamento, come è già previsto, serviranno dei decreti attuativi per regolamentare come vada utilizzato questo fondo. E non è facile definire quali sono le priorità. Ad esempio, ad oggi nell’elenco delle prestazioni rimborsabili non è prevista una voce specifica per i test NGS e spesso si utilizzano altre voci generiche già presenti, come il sequenziamento. Questo costituisce un ostacolo perché non è possibile identificare con certezza quanto si spende per la profilazione molecolare e salta il monitoraggio del sistema. Si può ipotizzare che l’introduzione di un rimborso specifico dedicato ai test NGS potrebbe consentire anche dei risparmi, perché favorisce una rendicontazione più precisa e uniforme.
La rete laboratoristica dedicata dovrà rispettare l’equilibrio tra prossimità e bacino di utenza
Senza dubbio, sono necessari una serie di interventi: innanzitutto bisogna individuare, a livello regionale, i centri dove poter effettuare i test NGS e su questi lavorare sia per l’implementazione tecnologica sia per il controllo di qualità dei test eseguiti.
È inoltre necessario affrontare il tema dell’appropriatezza delle indicazioni dei test, che deve essere correttamente definita e condivisa. In questa direzione va il Documento di riferimento elaborato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dalla Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG) a novembre dello scorso anno.
In questo momento, probabilmente bisognerebbe utilizzare questo finanziamento per favorire l’uptake del test NGS da parte dei centri per assicurare ai pazienti la possibilità di accedere a queste tecnologie. Serve una totale razionalizzazione del sistema rispetto a quello che avviene oggi.
Fino ad oggi, inoltre, il problema principale nell’accesso alle terapie da parte dei pazienti riguardava il farmaco; ora che la somministrazione dei farmaci richiede l’esecuzione di test specifici, dobbiamo creare un sistema di controllo e di implementazione che comprenda anche i test.
Come stiamo organizzando le reti oncologiche regionali che riguardano l’assistenza, lo stesso approccio dovrà essere messo in atto per strutturare le reti laboratoristiche regionali. Con l’obiettivo di creare un chiaro network in grado di soddisfare le esigenze del territorio. È noto che, in alcune Regioni si punta maggiormente sul pubblico e in altre più sul privato, e questo non favorisce la razionalizzazione del sistema. Ma, una volta condivisi i criteri di appropriatezza e di qualità, il risultato non sarà influenzato dalla tipologia di struttura che esegue il test.
A muoversi sul territorio non devono essere i pazienti, ma i campioni biologici
Per ragioni tecniche ed economiche, non è possibile prevedere che in tutti i centri siano disponibili queste tecnologie, ma è necessario trovare un equilibrio tra la presenza sul territorio e il bacino di utenza, per evitare aggravio di costi e problemi logistici per i pazienti. Non si possono portare i test NGS in tutti gli ospedali, però bisogna realizzare un’organizzazione per cui a muoversi sul territorio sono i campioni biologici, e non i pazienti.
