Accreditamento dei centri per la somministrazione di CAR-T: proposta di analisi organizzativa

Introduzione

Negli ultimi anni, l’innovazione tecnologica nell’ambito della cura dei tumori ha acquisito un ruolo rilevante, soprattutto alla luce della possibilità di trattare un sempre crescente numero di pazienti che possono accedere a nuove cure, che non erano disponibili precedentemente nel mercato. All’interno di questo contesto, ha assunto una grande rilevanza l’introduzione in pratica clinica della CAR-T (chimeric antigen receptor T cell therapy), che rappresenta una strategia immunoterapeutica di ultimissima generazione nella lotta ai tumori ematologici.

Le terapie CAR-T utilizzano i globuli bianchi (linfociti T) prelevati dal paziente e appositamente ingegnerizzati per attivare il sistema immunitario. Una volta reinfusi nel paziente, i globuli bianchi entrano nel circolo sanguigno e risultano in grado di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali [June et al., 2018]

Tali terapie hanno ampliato in maniera inattesa il panorama terapeutico a disposizione dei pazienti affetti da Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL), proponendosi come opzione di terza linea di trattamento [Kockenderfer et al., 2015]. Prima dell’avvento di CAR-T, infatti, le opzioni terapeutiche erano limitate e i bisogni medici insoddisfatti per i pazienti adulti con DLBCL recidivato o refrattario, generando una sfida significativa per i sistemi sanitari di tutto il mondo.

La rilevanza clinica di CAR-T nel trattamento del Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B è pienamente riconosciuta dagli stakeholder

La rilevanza clinica di CAR-T nel trattamento del DLBCL è pienamente riconosciuta dagli stakeholder. Difatti, gli studi clinici disponibili [Neelapu et al., 2017; Schuster et al., 2019; Abramson et al., 2020] hanno riportato un alto valore di “Overall Response Rate (ORR)”, variabile dal 52% all’83%, e di “Complete Response (CR)”, variabile dal 40% al 54%. Oltre agli aspetti di efficacia, la terapia è ben tollerata dai pazienti, anche se il profilo di tossicità della terapia innovativa potrebbe essere associato alla sindrome da rilascio di citochine (CRS) e alla sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie [Susanibar-Adaniya et al., 2021].

Inoltre, i dati ricavati dalle sperimentazioni incoraggiano fortemente a spingersi verso lo sviluppo di questo trattamento nell’ambito delle neoplasie solide, che rappresentano la prossima grande sfida scientifica per la CAR-T [Del Bufalo et al., 2023].

Nonostante la rilevanza clinica di tale innovazione tecnologica, pochi sono i centri clinici appositamente accreditati all’interno del contesto italiano. Infatti, i centri che effettuano questa procedura devono essere in grado di gestire in modo efficace tutte le complicanze e gli eventi avversi correlati alla stessa. L’infusione endovenosa, infatti, potrebbe dare luogo a pesanti reazioni allergiche fino allo shock anafilattico, e anche il rischio d’infezioni che potrebbero portare alla morte del paziente aumenta di molto. Inoltre, non da ultimo, i pazienti che riceveranno il nuovo trattamento CAR-T dovranno essere monitorati durante tutta la vita per la possibilità di sviluppare tumori secondari o ricadute.

Alla luce di quanto sopra illustrato, risulta essere importante fornire un’analisi organizzativa di dettaglio così da comprendere le caratteristiche che le strutture sanitarie presenti nel territorio nazionale italiano debbono tenere in considerazione e garantire, nel divenire, nel prossimo futuro, centri prescrittori di CAR-T. Da questo punto di vista, infatti, poter rispondere alle caratteristiche organizzative necessarie e divenire centro prescrittore, può consentire ai pazienti di avere accesso a tali terapie, incrementando l’accessibilità complessiva e fornendo una risposta adeguata con riferimento a tale bisogno di salute della popolazione.

Materiali e metodi

Per il raggiungimento dell’obiettivo sopra proposto, è stata condotta un’analisi organizzativa che si costituisce come uno strumento proprio del management utilizzato, al fine di indagare le differenti parti che compongono l’organizzazione, nonché le relazioni che la caratterizzano. Con lo svolgimento di un’analisi organizzativa, si attua dunque un processo che permette di focalizzarsi sulla struttura dell’organizzazione stessa concentrandosi su come la capacità e le funzionalità del sistema possono influenzare gli output che vengono prodotti (e successivamente valorizzati mediante la definizione di indicatori di performance di riferimento) in un’ottica di miglioramento, con una forte attenzione anche al contesto esterno, dettagliato mediante la presenza di variabili esterne.

L’analisi organizzativa è uno strumento che indaga le parti di un’organizzazione e le relazioni tra di esse

Questa analisi parte, dunque, dal presupposto che ciascun sistema organizzativo sia alimentato da input (siano essi risorse, ma anche fattori che caratterizzano il contesto e l’ambiente esterno all’organizzazione influenzandone però l’operato), i quali mediante un processo di throughtput caratterizzato dalla presenza di variabili interne e di elaborazione dei fattori in ingresso, permettono di produrre un output, sia esso tangibile o intangibile.

A questi tre elementi di base facenti parte del modello, si aggiunge un ulteriore fattore di rilievo, che non sempre è facilmente misurabile, rappresentato dall’outcome, il quale permette di valorizzare i risultati prodotti, sia in termini quantitativi sia mediante un approccio di natura qualitativa. Possono rappresentare outcome, infatti, sia la qualità percepita da parte dell’utenza o la qualità di vita dichiarata da parte dei pazienti CAR-T, sia risultati quantitativi tangibili dell’organizzazione stessa (come il tasso di mortalità o sopravvivenza correlata ai pazienti CAR-T).

Contestualizzando tale modello all’interno del mondo sanitario, si prende come riferimento il modello di organizzazione sanitaria di Roberto Vaccani (2012), schematizzato in Figura 1.

**Figura 1. Rappresentazione grafica dell’analisi organizzativa (rielaborazione propria da [Vaccani, 2012])**

Alla luce di quanto sopra, è facilmente intuibile come il modello di analisi organizzativa proposta può rappresentare uno strumento diagnostico al fine di individuare le carenze e le incongruenze della organizzazione in studio e pianificare interventi di riprogettazione organizzativa.

Risultati

La Tabella 1 mostra gli elementi che compongono un’organizzazione sanitaria, assumendo il punto di vista di un centro che deve analizzare le caratteristiche necessarie per poter erogare terapie CAR-T.

INPUT	INSIDE	OUTPUT	OUTCOME
Accreditamento JACIE (tra cui certificazione centro nazionale trapianti)	Struttura organizzativa Definizione di un posto letto di terapia intensiva dedicato Allargamento del team multidisciplinare, con tutti i professionisti necessari in qualsiasi fase del percorso del paziente CAR-T Definizione della dotazione organica di personale per l’attività CAR-T e relativa strutturazione organizzativa, mediante definizione del percorso diagnostico terapeutico e della relativa matrice delle responsabilità del team	N. di CAR-T erogate, stratificate sulla scorta delle seguenti variabili di controllo: paziente regionale versus extra-regionale indicazione terapeutica paziente adulto versus paziente pediatrico	Appropriatezza clinica ed economica
Presenza di una terapia intensiva quale dotazione strutturale	Processi Definizione di uno o più percorsi di presa in carico e cura del paziente eleggibile a CAR-T a seconda delle caratteristiche e stratificazioni sopra indicate Stesura di matrici di responsabilità per figura professionale in ciascuna fase del percorso Identificazione di procedure e regole per la programmazione del posto letto dedicato	Verifica delle modalità di monitoraggio del paziente per citopenia, immunoglobuline e rischio infettivo	Tempo intercorso tra arrivo del farmaco e l’infusione del farmaco
Presenza di un team multidisciplinare (costituito da medico intensivista, neurologo, farmacista, ematologo, infermiere)	Definizione dei processi sociali Definizione delle strategie di supporto adeguato da fornire a pazienti e a caregiver durante tutto il percorso di presa in carico Definizione delle modalità di comunicazione tra i componenti del team multidisciplinare	Numero di pazienti presi in carico e numero di prestazioni di supporto erogate	PREMS e PROMS
Adempimento agli obblighi normativi di AIFA (Registri AIFA – Scheda eleggibilità AIFA), nonché delibere regionali sul tema	Enti adibiti al monitoraggio, nonché strutturazione organizzativa interna per rispondere alle richieste di tracciabilità e di fornitura dei flussi di controllo da parte delle Regioni, di AIFA e del Ministero	Attività di monitoraggio di riferimento	Stato di salute del paziente (remissione completa, remissione parziale, malattia stabile, progressione, recidiva dopo remissione completa, decesso e relativa causa, da monitorare a determinati orizzonti temporali
Presenza di un laboratorio di terapia cellulare, aferesi e dotazione tecnologica, con dotazione tecnologica e umana adeguata e altamente specializzata	Costruzione dei percorsi diagnostici e terapeutici che prevedano l’utilizzo di dotazione tecnologica ad alta specializzazione e personale altamente qualificato	Numero di processi erogati	Eventuale monitoraggio dei tumori secondari e del loro andamento
	Verifica dei processi in linea con i criteri di accreditamento		Processi a buon fine e in linea con i principi richiesti

Tabella 1. Analisi organizzativa

Da questo punto di vista, ai fini dell’accreditamento per divenire centri prescrittori di CAR-T, è necessario possedere le autorizzazioni e le caratteristiche previste per legge, che rappresentano gli input dell’analisi organizzativa condotta. Difatti, è necessario che tali strutture abbiano la certificazione del Centro Nazionale Trapianti in accordo con le Direttive UE; l’accreditamento JACIE 7.0 per il trapianto allogenico, la presenza di un Centro di aferesi e di un laboratorio per la criopreservazione, con personale qualificato e adeguatamente formato, nonché dotato delle infrastrutture tecnologiche necessarie. È inoltre rilevante la disponibilità di un’unità di terapia intensiva che possa dedicare un posto letto al processo di infusione di CAR-T, nonché la presenza di un team multidisciplinare, adeguato alla gestione clinica del paziente e delle possibili complicanze correlate al processo di trattamento.

In riferimento ai parametri di inside, se, come sopra citato, è obbligatoria la presenza di una unità di terapia intensiva, è invece parte della scelta che viene compiuta sulla scorta del modello organizzativo attuato, oppure dell’organigramma posto in essere, che il posto letto della terapia intensiva sia effettivamente dedicato e allocato strutturalmente ai trattamenti CAR-T.

Altre scelte organizzative interne che possono essere utili ai fini dell’accreditamento a centro prescrittore di CAR-T si annoverano nella possibilità di estendere il team multidisciplinare anche ad altre figure professionali (diverse da medico intensivista, neurologo, farmacista, ematologo e infermiere), quali nutrizionista/dietista, e psicologo, così da potere fornire un’assistenza olistica al paziente che necessita di tale terapia innovativa. In ultimo, sarebbe opportuno definire un processo di presa in carico dei soggetti eleggibili a CAR-T, così da identificare solo le attività da svolgere dalla fase di valutazione dell’idoneità del paziente alla fase di infusione della terapia e monitoraggio degli eventi avversi correlati. A valle della definizione del percorso, è necessario chiarire le responsabilità dei professionisti a vario titolo coinvolti nello stesso, sulla base della Matrice RACI – Responsible, Accountable, Consulted, Informed [Smith et al, 2005], così da rendere intuibile e rapido il ruolo svolto da ogni attore del progetto.

Nonostante la rilevanza clinica della terapia CAR-T, sono pochi i centri clinici accreditati all’interno del contesto italiano

Con il supporto di tale strumento, è possibile anche comprendere la necessità di coordinamento e di formazione necessarie al fine del corretto funzionamento delle attività. In ultimo, molto importante risulta essere non solo la definizione delle strategie di supporto adeguato da fornire a pazienti e a caregiver durante tutto il percorso di presa in carico, ma anche la definizione delle corrette modalità di comunicazione tra i componenti del team multidisciplinare e tra i professionisti stessi e i pazienti/caregiver.

L’output primario di tale attività consiste nel numero di trattamenti erogati, stratificati non solo per indicazione clinica, ma anche per mobilità regionale o extra-regionale. In tale modo è possibile monitorare, nel tempo, l’eventuale incremento nell’accessibilità alle cure fornite alla popolazione territoriale affetta da questa delicata condizione clinica, così da soddisfarne il bisogno di salute. Ulteriore parametro di output risulta essere la valutazione del rischio infettivo, andando a monitorare l’occorrenza di eventi avversi correlati.

Infine, giacché gli outcome rappresentano i risultati in termini di salute, con l’obiettivo ultimo di migliorare la salute dei pazienti, nonché la relativa qualità di vita, i parametri rilevanti da considerare ai fini del divenire un centro CAR-T risultano essere la valutazione, nel tempo, di alcuni Key Performance Indicator (KPI) sia di natura prettamente clinica sia di natura organizzativa e gestionale, quest’ultimo importante per valutare la bontà del percorso previamente definito quale parametro di inside.

Sulla scorta di questa considerazione, è necessario che il centro monitori la condizione clinica del paziente, in termini non solo di tasso di mortalità e/o di risposta rispetto a determinati orizzonti temporali, ma anche valuti l’andamento di eventuali tumori secondari diversi dalla patologia trattata con CAR-T. In seconda istanza, occorre misurare le percezioni dei pazienti sulla base dell’esperienza di cura ricevuta e ai processi in cui sono coinvolti, definendo un insieme di indicatori noti come PREMS (Patient-Reported Experiences Measures), che valutano l’esperienza diretta riportata dai pazienti. Infatti, il risultato di salute, ossia l’outcome ottenuto attraverso la fornitura di prestazioni sanitarie, consente di valutare la percezione dei pazienti riguardo allo stato di salute acquisito, nonché agli esiti clinici e alla qualità di vita percepita da parte dello stesso. Tali indicazioni sono comunemente identificate con l’acronimo PROMS (Patient-Reported Outcome Measures). Focalizzando poi l’attenzione su indicatori di natura prettamente manageriale, è opportuno comprendere il tempo intercorso tra l’arrivo della terapia e l’infusione della stessa, così da minimizzarlo il più possibile ed eventualmente fornire delle strategie aziendali per gestire l’eventuale ritardo della somministrazione.

Conclusioni

L’analisi organizzativa è uno strumento che interessa i professionisti sanitari operanti all’interno di organizzazioni complesse, composte da più elementi che si combinano tra loro in un delicato equilibrio finalizzato al raggiungimento di obiettivi di natura sanitaria.

L’applicazione dell’analisi organizzativa consente di considerare anche le variabili esterne che possono influenzare l’operato di un centro clinico che volesse divenire centro prescrittore di CAR-T

Con l’applicazione e l’effettuazione di un’analisi organizzativa all’interno di questo contesto, è stato possibile fornire delle indicazioni per un’efficace visione organizzativa e consentire l’adozione di strumenti e metodi di lavoro utili e coerenti che tengano in considerazione le variabili esterne che potrebbero influenzare l’operato di un centro clinico che volesse divenire centro prescrittore di CAR-T. Risulta doveroso specificare che, a seguito dell’adeguamento normativo, strutturale e tecnologico del Centro, con delibera da parte della Regione di riferimento, è compito delle aziende produttrici di CAR-T prevedere un percorso di ispezione per verificare che il Centro sia in grado di rispettare effettivamente tutti i requisiti richiesti. Solo al termine di questo iter e solo quando la documentazione inviata dal Centro venga ritenuta soddisfacente, l’azienda rilascia un attestato di qualifica.

Sicuramente per meglio apprezzare i risultati di un’analisi organizzativa come quella che si è qui proposta, che rappresenta uno strumento prettamente qualitativo, diviene opportuno andare anche a quantificare gli investimenti necessari correlati alla possibilità di divenire un centro CAR-T, così da comprenderne l’ammontare e il numero di prestazioni da effettuare, considerando, però, anche i vincoli di natura organizzativa e di system capacity, unendo a elementi di natura qualitativa anche fattori di natura quantitativa.