Considerazioni sulle linee di indirizzo per l’uso dei biosimilari nei reumatismi cronici dell’adulto in Regione Piemonte

La terapia con anti-TNF-alfa ha aperto la strada ad una rivoluzione nell’approccio alla cura dei reumatismi infiammatori cronici (artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, artrite idiopatica giovanile, ecc.). Essi infatti sono stati i primi farmaci biotecnologici utilizzati in reumatologia e per molti anni questo meccanismo di azione è stato l’unico disponibile. Inoltre, sono stati i primi farmaci biotecnologici in cui si è evidenziato un effetto di rallentamento o di arresto del danno radiologico, espressione del danno articolare anatomico a sua volta responsabile della disabilità.

La disponibilità di questi farmaci ha potuto delineare, per le artriti periferiche, un programma terapeutico dopo il fallimento dei farmaci sintetici convenzionali e, per le artriti assiali, un trattamento che fino all’arrivo degli anti-TNF-alfa era limitato ai FANS e alla sulfasalazina.

L’efficacia dei farmaci ha modificato il modello di trattamento, oggi incardinato sulla diagnosi precoce, sul treat to target, sulla gestione delle comorbilità, nonché sulla collaborazione con gli specialisti di riferimento per le varie manifestazioni extra-articolari delle patologie, primi fra tutti dermatologi, gastroenterologi e oculisti.

È stata proprio l’evoluzione della tecnologia farmaceutica che ha focalizzato l’attenzione alla diagnosi precoce e al treat to target: la diagnosi precoce è finalizzata ad un altrettanto precoce accesso alla prima linea terapeutica, con farmaci efficaci per il controllo dell’evoluzione (cDMARDs, conventional Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs), di cui il più utilizzato è il metotressato (MTX). Si tratta di un farmaco con un buon profilo di efficacia e sicurezza e con un costo contenuto (270,27-1038,44 euro/anno). Le evidenze hanno dimostrato come un precoce inizio della terapia con MTX riduce la necessità di ricorrere ai farmaci biotecnologici (bDMARDs), con un conseguente controllo dei costi. Altri cDMARDs sono leflunomide e sulfasalazina, di minor utilizzo. La letteratura evidenzia che oltre l’80% dei pazienti è in trattamento con questi farmaci. Ma, essendo la remissione o la bassa attività di malattia il vero obiettivo terapeutico (“treat to target”), è necessario per i restanti pazienti disporre di ulteriori terapie, il che ha favorito lo sviluppo dei farmaci biotecnologici prima e i sintetici target più recentemente (tsDMARDs). Oggi, nonostante i notevoli progressi, esiste ancora un’area di bisogni insoddisfatti, ovvero casi in cui la risposta terapeutica risulti insufficiente oppure in cui vi siano delle specifiche condizioni cliniche del paziente o la necessità di controllare particolari aspetti, specie extra-articolari, della malattia. Questo spiega, da un lato, l’ampia offerta di farmaci disponibili e, dall’altro, l’attenzione delle linee guida di riferimento [1-3] alle specificità del paziente, puntando su una terapia sempre più personalizzata.

La persistenza in terapia è la chiave del controllo della spesa e si sviluppa attraverso il rapporto medico-paziente

Come è noto, la terapia biotecnologica è gravata da elevati costi diretti del farmaco, peraltro bilanciati dalla prevenzione della disabilità, la quale ha elevati costi sociali, diretti e indiretti e costi incalcolabili personali in termini di qualità della vita del paziente.

L’introduzione in commercio dei biosimilari di infliximab, etanercept, rituximab e adalimumab ha provocato un accesso dibattito, sia nazionale sia internazionale, che ha visto confrontarsi diversi atteggiamenti, di minore o maggiore apertura verso questa novità. La materia è stata affrontata dal secondo position paper dell’AIFA [4], in cui è stato enfatizzato l’aspetto del ruolo del medico, unicamente al quale spetta la responsabilità della prescrizione ed ha inserito il concetto dell’intercambiabilità; non vi sono peraltro, non avendone le finalità, istruzioni operative sulla prescrizione nella pratica clinica. Questo aspetto si è pertanto trasferito alle Regioni, che nella loro autonomia hanno affrontato la materia con modalità diverse.

D’altro canto, le più recenti raccomandazioni in materia [5] si sono espresse a favore dell’utilizzo dei biosimilari, sia nel paziente naïve sia nello switch a condizione che il paziente sia adeguatamente informato in merito alla scelta terapeutica e la condivida e, purché monitorato all’interno di registri, anche fra diversi biosimilari dello stesso originator.

In Regione Piemonte si è scelta la linea della condivisione di modalità che permettessero compendiare più esigenze:

• rispetto della continuità terapeutica, intesa come continuità con la stessa molecola;
• mantenimento dell’equità di accesso al farmaco;
• rispetto della libertà prescrittiva del medico;
• rispetto delle indicazioni da scheda tecnica sull’uso dei farmaci biotecnologici, senza limitazioni regionali;
• individuazione di situazioni cliniche per le quali non vi fosse ancora un’unanime evidenza di sicurezza nello switch da originatore a biosimilare
• controllo della spesa e tutela della sostenibilità del sistema.

Sono state pertanto individuate delle linee di indirizzo regionali [6-8], alla cui stesura hanno partecipato reumatologi e rappresentanti del Servizio Farmaceutico Regionale: a titolo esemplificativo si riporta quella più recente, riferita ad adalimumab (Figura 1) [8].

Nel particolare queste linee di indirizzo consentono, al momento della scelta di un bDMARD o di un tsDMARD, dopo il fallimento della terapia convenzionale, l’utilizzo di tutte le molecole, nel rispetto delle indicazioni da scheda tecnica. Qualora si scegliesse una molecola di cui è disponibile il biosimilare, la scelta deve andare verso il farmaco a minor costo, ma non è obbligatorio iniziare la prima linea biologica con un biosimilare.

Per quanto riguarda lo switch (il passaggio da originatore a biosimilare), argomento maggiormente oggetto di attenzione sia scientifica sia mediatica, le linee di indirizzo concordate individuano delle condizioni in cui lo specialista si riserverà la possibilità di proseguire il trattamento in corso con l’originatore, nel qual caso dovrà produrre una sintetica relazione da allegare al piano terapeutico.

Questo modello non preclude la scelta del farmaco più appropriato per il singolo paziente ma, normando in modo condiviso lo switch, ne ha permesso un’ampia diffusione.

L’esperienza ha insegnato il ruolo determinante, al momento dello switch, del colloquio con il paziente, in quanto aspetti soggettivi, indipendenti dal farmaco, possono avere un significativo ruolo sull’outcome, come sta recentemente emergendo dai dati di letteratura, che sta approfondendo il tema dell’effetto nocebo a sfavore del biosimilare [9]. Inevitabilmente un contributo all’accettazione della terapia è dato anche da fattori esterni, specie dai media e dai social, ma il rapporto di fiducia con il Centro di cura, che trova un suo momento fondamentale nel colloquio, è un fattore determinante.

Nella SC Reumatologia dell’AOU Città della Salute e della Scienza di Torino si sono concordati i contenuti del colloquio, in modo che tutti i medici trasmettessero gli stessi concetti:

• equivalenza biologica del farmaco;
• evidenze scientifiche a supporto dell’autorizzazione in commercio;
• sicurezza ed efficacia assicurate dagli enti regolatori EMA e AIFA;
• contesto regionale (con particolare riferimento alla condivisione delle linee di indirizzo);
• motivazione dello switch: non sono state nascoste le motivazioni economiche dello switch, supportate dall’opportunità di contenere i costi al fine della sostenibilità del SSN con le attuali prestazioni e al fine di dare opportunità ad altri pazienti di accedere alle cure.

Lo switch è stato accettato in prima istanza da gran parte dei pazienti; alcuni pazienti hanno mostrato delle perplessità per cui si è preferito evitare insistenze e si è concordato di proseguire il trattamento con originatore ancora per un breve periodo, al termine del quale anche questi pazienti hanno accettato. Non vi sono stati pazienti che abbiano posto un rifiuto allo switch a biosimilare.

La persistenza in terapia è la chiave del controllo della spesa e si sviluppa attraverso il rapporto medico-paziente.

Lo switch è un evento puntiforme. Se il paziente non mantiene la terapia si ottiene un effetto economico transitorio, anzi opposto, in quanto un eventuale passaggio ad altra molecola potrebbe avere costi superiori. La nostra esperienza con etanercept evidenzia una percentuale di dropout a 12 mesi dall’inizio dello switch a biosimilare, in linea con altri dati di letteratura e paragonabile alla percentuale di dropout dell’originatore [10]. Dati a 18 mesi ancora non pubblicati confermano risultati simili, così come l’esperienza di adalimumab, più breve, evidenzia dati simili ad etanercept. La persistenza in terapia ha consentito non solo un risparmio rispetto all’originator ma ha prodotto un risparmio che si storicizza negli anni e riteniamo che questo sia il risultato di un efficace colloquio motivazionale al momento dello switch che ha costituito il valore aggiunto per minimizzare l’effetto nocebo e ridurre la pressione mediatica avversa alla diffusione dei biosimilari.

Riconoscendo il valore strategico del colloquio, il Servizio Farmaceutico Regionale si è fatto parte attiva per evitare forzature nello switch, che si è svolto gradualmente ma efficacemente.

Questo ha prodotto un risultato che pone la Regione Piemonte tra le regioni in cui il biosimilare in Reumatologia si è maggiormente diffuso (Figure 2 e 3).

La collaborazione tra specialisti prescrittori e decisori ha prodotto la condivisione di linee di indirizzo a livello regionale che si sono dimostrate uno strumento efficace per il clinico e per le Istituzioni.

Il colloquio con il paziente è un fattore determinante per il successo dello switch, che si deve concretizzare nella persistenza in terapia.

Rimangono delle questioni ancora aperte, quali la formalizzazione di una Rete regionale della reumatologia, che possa lavorare sull’appropriatezza dell’invio a visita reumatologica, sulla condivisione di percorsi con il medico di medicina generale per quanto riguarda diagnosi precoce e follow up, e l’implementazione di una modalità di raccolta dati gestito dalla Regione Piemonte, che superi il software attualmente esistente e permetta di raccogliere dati sullo switch e su particolari situazioni, quale lo switch multiplo.

Bibliografia

1. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76: 960-77
2. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. Arthritis & Rheumatology 2016; 68: 1060-71
3. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76: 978-91
4. Secondo position paper AIFA sui farmaci biosimilari. www.aifa.gov.it/sites/default/files/pp_biosimilari_27.03.2018.pdf
5. Consensus-based recommendations for the use of biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Dis 2018; 77: 165-74
6. Regione Piemonte. Farmaci biosimilari: Linee di indirizzo sull’utilizzo per le malattie reumatiche (Etanercept, 12/5/2017). www.regione.piemonte.it/web/sites/default/files/media/documenti/2019-03/farmaci_biosimilari_linee_indirizzo2.docx.pdf
7. Regione Piemonte. Farmaci biosimilari di Rituximab. Linee di indirizzo sull’utilizzo in reumatologia (19/6/2018). www.regione.piemonte.it/web/sites/default/files/media/documenti/2019-03/rituximumab_reumatologia.pdf
8. Regione Piemonte. Farmaci biosimilari di Adalimumab: Linee di indirizzo sull’utilizzo per le malattie reumatiche (16/1/2019). www.regione.piemonte.it/web/sites/default/files/media/documenti/2019-03/adalimumab_farmaci_biosimilari_linee_indirizzo.pdf
9. Kristensen LE et al. Non-pharmacological effects in switching medication: the nocebo effect in switching from originator to biosimilar agent. BioDrugs 2018; 32: 397-404
10. Ditto MC et al. Switch da originator a biosimilare: dati preliminari di real life per etanercept. Reumatismo 2018;70(n.spec.2):412