Convivere con l’emofilia A non è facile: si tratta di una patologia rara e cronica che richiede a chi ne è affetto di sottoporsi a infusioni frequenti di fattore coagulante. Questo processo ha un peso notevole per i pazienti e i loro famigliari, e impegna significative risorse economiche e umane del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).
Negli ultimi anni, grazie allo sforzo in ambito terapeutico verso la medicina di precisione e terapie sempre più personalizzate, sono state introdotte cure più efficaci ed efficienti che migliorano gli outcome clinici, riuscendo anche a ridurre i costi, permettendo quindi al SSN una gestione del paziente emofiliaco ottimizzata e sostenibile.
Ma cosa significa esattamente, per il Servizio Sanitario Nazionale, poter contare su terapie personalizzate nella gestione dell’emofilia?
L’emofilia in Italia
L’emofilia A è una patologia emorragica ereditaria causata dall’assenza o dai bassi livelli del Fattore VIII che ha un ruolo fondamentale nella coagulazione del sangue. Esiste anche l’emofilia B, più rara, dovuta a un deficit del fattore della coagulazione IX. Secondo il Registro nazionale delle coagulopatie congenite emorragiche dell’Istituto superiore di sanità (Iss), nell’ultima rilevazione 2017 in Italia sono 4.179 i pazienti affetti da emofilia A e 898 quelli affetti da emofilia B. Per l’emofilia A il 44,3% delle persone colpite presentano la forma grave (1.850), il 13,7% la forma moderata (572) e il 42% quella lieve (1.757).
I soggetti con malattie emorragiche congenite, come gli emofiliaci, necessitano di un’assistenza globale e multispecialistica, assicurata in Italia dai Centri per l’Emofilia (CE) che costituiscono una rete assistenziale pubblica diffusa su tutto il territorio e che, per la maggior parte, aderiscono all’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE).
Chi è affetto da questa malattia è soggetto a emorragie che possono dar luogo a manifestazioni molto varie, da ecchimosi ed ematomi di dimensioni contenute a sanguinamenti articolari molto dolorosi e invalidanti, fino a emorragie importanti che possono mettere a rischio la vita del paziente.
Attualmente, il trattamento convenzionale dell’emofilia A si basa sulla somministrazione del farmaco (emoderivato o ricombinante) contenente il Fattore VIII a emivita breve. Questo comporta quindi una frequenza nelle somministrazioni di almeno tre infusioni a settimana.
A cavallo tra gli anni ’80 e ’90 si era parlato molto di emofilia a causa dello “scandalo sangue infetto”, quando molti pazienti furono infettati da Epatite e Hiv a causa delle infusioni di prodotti emoderivati non controllati.
Negli ultimi trent’anni si è passati dalla terapia on demand (“al bisogno”) alla profilassi, cioè a un trattamento di tipo continuativo che ha migliorato il livello di protezione dei pazienti e, conseguentemente, della loro qualità di vita. Tuttavia, la profilassi con prodotti standard è gravata dall’importante frequenza di infusioni e dalla limitata possibilità di personalizzazione del trattamento, ai fini del raggiungimento di risultati terapeutici efficaci.
Gestire l’emofilia è costoso: per i soggetti in profilassi con terapia standard i costi possono arrivare a 18.000 euro al mese a paziente, mentre per il trattamento a richiesta si arriva ai 4.300€ a persona al mese [Federfarma, 2017].
Ma cosa significa esattamente, per il Servizio Sanitario Nazionale, poter contare su terapie personalizzate nella gestione dell’emofilia?
Un altro aspetto da considerare, a causa della breve emivita dei prodotti standard, è l’elevata frequenza delle somministrazioni endovenose che rischia di compromettere la qualità di vita dei malati: spesso i pazienti sono costretti a sottoporsi con frequenza a giorni alterni alle infusioni e questo può portare ad una ridotta aderenza alla terapia.
Le nuove terapie
Negli ultimi anni, accanto alle terapie standard, grazie all’utilizzo di diverse tecnologie (tecnologia Fc, Pegilazione) sono stati introdotti i fattori sostitutivi ricombinanti a emivita prolungata. Tali fattori consentono di garantire una protezione costante, a fronte di una riduzione nel numero di infusioni.
Si tratta quindi di terapie innovative, ma sono sostenibili per le casse pubbliche? Garantire ai pazienti la migliore possibilità terapeutica è fondamentale, ma in un momento come questo in cui il Servizio Sanitario Nazionale vive di risorse limitate, occorre scegliere quindi terapie costo efficaci.
Il primo fattore VIII ricombinante a emivita prolungata per l’emofilia A è stato commercializzato nel 2016. La molecola si chiama efmoroctocog alfa, è una proteina di fusione tra il fattore VIII e la porzione Fc delle immunoglobuline IgG1 umane (rFVIIIFc) prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante. La tecnologia Fc, che sfrutta un meccanismo fisiologico ben noto, è ampiamente impiegata da circa due decenni in farmacologia per allungare l’emivita di proteine a scopo terapeutico, ma è la prima volta che viene impiegata in emofilia. La molecola è stata approvata dall’European Medicines Agency (EMA) nel 2015 e dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel 2016. La molecola combina i vantaggi della tecnologia FVIII e Fc per estendere l’emivita, consentire la personalizzazione del trattamento e migliorando il controllo dei sanguinamenti, in particolare a livello articolare.
Secondo diverse pubblicazioni, un regime di profilassi che adottasse questo tipo di terapia, anziché quella standard, potrebbe quindi offrire outcome clinici migliori (a cominciare dai minori sanguinamenti rispetto alle terapie tradizionali) a fronte di costi inferiori per il Servizio Sanitario Nazionale.
La molecola in effetti è stata oggetto sia di studi di farmacoeconomia sia di Real World data, basati cioè sui dati reali dell’esperienza clinica, che hanno confrontato questa nuova molecola con terapie convenzionali a base di Fattore VIII ricombinante a emivita standard. Uno di questi studi è l’Health Technology Assessment (HTA) realizzato dall’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e pubblicato recentemente sui Quaderni dell’Italian Journal of Public Health [Calabrò, 2019].
L’HTA si sta rivelando, in effetti, fondamentale per i decisori e i manager della sanità pubblica perché aiuta a capire efficacia e sostenibilità di cure e terapie, e a definire di conseguenza una gestione ottimale in termini economici e clinici. Nello specifico, l’HTA esamina diverse informazioni di natura scientifica, economica, organizzativa, sociale, etica, fornendo analisi preziose sulle quali i decisori possono fondare e orientare le loro scelte.
L’Health Technology Assessment è uno strumento fondamentale per definire la gestione ottimale in termini clinici ed economici
L’HTA su efmoroctocog alfa, che è uno dei primi nell’ambito delle malattie rare, ha dimostrato infatti come il fattore FVIII Fc ricombinante a emivita prolungata risulti più efficace e meno costoso dei FVIII ad emivita standard. Inoltre, l’analisi di budget impact ha stimato i costi triennali (2019-2021) in due scenari, con e senza efmoroctocog alfa: l’introduzione graduale del Fattore VIII ricombinante a emivita prolungata nella pratica clinica è associata ad un risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale di 9.712.611 in tre anni. Il risparmio medio per paziente (4.685€ annui) è maggiore quando il farmaco viene utilizzato in profilassi, e aumenta con l’utilizzo dello stesso [Calabrò, 2019].
L’emivita prolungata consente, inoltre, di somministrare il fattore ogni tre-cinque giorni (anziché a giorni alterni come per le terapie standard), consentendo di migliorare l’aderenza terapeutica, che con le terapie convenzionali si attesta al 75%, un po’ poco per una malattia cronica grave come l’emofilia A.
Altri studi hanno confermato non solo la sostenibilità del farmaco, ma anche la sua migliore efficacia per il paziente.
Si tratta di studi di Real World, basati sull’utilizzo di queste terapie nella pratica clinica effettiva, su pazienti reali. Oltre all’HTA, gli studi di Real World sono fondamentali per confermare nel mondo reale quello che si afferma in studi e pubblicazioni scientifiche.
Una delle condizioni che si è cercato di testare in questi studi è stata, ad esempio, la protezione delle articolazioni. Se non è adeguatamente trattata fin dai primi anni di vita, l’emofilia può causare artropatia cronica a causa dei sanguinamenti ricorrenti che interessano muscoli, ginocchia, caviglie e gomiti. E può portare anche a emartri ricorrenti in una stessa articolazione, provocando danni progressivi ai tessuti articolari, con esiti invalidanti che riducono la qualità di vita dei pazienti. Di fatto, la degenerazione progressiva delle articolazioni causata dai micro sanguinamenti si verifica più frequentemente quando la terapia sostitutiva con FVIII non è adeguatamente personalizzata, ad esempio per un paziente che svolge attività fisica, e necessita quindi di una maggiore protezione. Le molecole come efmoroctocog alfa hanno dimostrato di migliorare la salute articolare dei pazienti, diminuendo gli episodi di sanguinamento. I risultati dello studio ASPIRE [Oldenburg, 2019] riportano un miglioramento della salute articolare in pazienti di tutte le fasce di età in un periodo di osservazione fino a 4 anni dal passaggio alla terapia con rFVIII-Fc ad emivita prolungata.
In uno studio del 2017 realizzato in Canada e pubblicato su Haemophilia, la rivista ufficiale della Federazione Mondiale di Emofilia, si è stimato che, applicando questo tipo di terapia innovativa con il fattore VIII ricombinante nell’emofilia A, il sistema sanitario sanzionale possa risparmiare il 19% dei costi [Keepanasseril, 2017]
Anche in Italia sono disponibili alcuni studi di Real World condotti in centri di riferimento per l’emofilia
Ulteriori studi indipendenti Real World, realizzati in centri italiani di riferimento per l’emofilia, hanno confermato questi risultati nella pratica clinica. In particolare, nel Centro Emofilia di Padova con l’impiego di questa molecola, il numero di infusioni è diminuito del 30% e si sono ridotte anche le unità di fattore VIII utilizzate del 13,9% [Zanon, 2018].
In uno studio indipendente condotto nel Centro di emofilia di Parma lo switch dei pazienti in profilassi con il FVIII ad emivita standard al fattore ricombinante rFVIII-Fc ha migliorato notevolmente la gestione delle emorragie, ridotto in media il numero di infusioni del 40% e il consumo del fattore VIII del 13% [Tagliaferri, 2019]. Questi studi di Real World hanno confermato il ruolo del FVIII FC nella personalizzazione della terapia, riuscendo così ottimizzare il beneficio individuale, i profili di efficacia e i costi della profilassi.
Un’ulteriore analisi di costo-efficacia [Bullement, 2020], basata su una meta-analisi dei consumi nella real life e sui dati di protezione articolare, ha confermato che rFVIII Fc, rispetto a terapie standard, fornisce il miglior outcome a un costo inferiore: i costi stimati per la profilassi e la risoluzione dei sanguinamenti con la terapia standard si aggirano sui 6,1 milioni di euro, con la terapia innovativa si stimano pari a 4,8 milioni di euro.
È auspicabile utilizzare analisi di Real World per fornire ai decisori e ai manager delle strutture sanitarie dati oggettivi sull’efficacia e la sostenibilità delle cure. E strumenti come l’HTA saranno sempre più essenziali, soprattutto se sapranno coinvolgere tutti gli stakeholder, inclusi pazienti, familiari e le organizzazioni che assistono gli emofiliaci in Italia, oltre a clinici e decisori. Questi strumenti potrebbero aiutare ad individuare una governance ancora più strategica nella gestione dell’emofilia, basata sulla value based medicine, che tenga conto sia dell’efficacia nel mondo reale (effectiveness) sia dei costi diretti sostenuti e quelli evitati per raggiungere gli outcome clinici, anziché focalizzarsi solo sui prezzi unitari di acquisizione di queste terapie. In ultima analisi, le evidenze scientifiche come quelle fornite da studi Real World o HTA dovrebbero acquisire un peso maggiore nelle decisioni che guidano i processi di acquisto per ottenere maggiore efficienza e sostenibilità del SSN.
Bibliografia di riferimento
- Bullement A, et al. Cost-Effectiveness Analysis of Recombinant Factor VIII Fc-Fusion Protein (rFVIIIFc) for the Treatment of Severe Hemophilia A in Italy Incorporating Real-World Dosing and Joint Health Data. Pharmacoecon Open. 2020;4(1):133‐142. .https://doi.org/10.1007/s41669-019-0158-8
- Calabrò GE, et al. Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) di efmoroctocog alfa (Elocta) per il trattamento dei pazienti affetti da emofilia A. Quaderni dell’Italian Journal fo Public Health, QIJPH – 2019 (8): 3. https://www.ijph.it/pdf/2019-v8-n3.pdf
- Calabrò GE, et al. New opportunities in Haemophilia treatment: Efmoroctocog Alfa for patients with Haemophilia A. Epidemiology Biostatistics and Public Health 2019 (16); 4: e13247-1-e13247-4. https://ebph.it/article/view/13247/11800
- Federfarma.it. Emofilia malattia complessa, richiede molte risorse al Ssn. 7 dicembre 2017. Disponibile online su https://www.federfarma.it/Edicola/Filodiretto/VediNotizia.aspx?id=16031
- Keepanasseril A, et al. Switching to extended half-life products in Canada – preliminary data. Haemophilia. 2017;23(4):e365‐e367. https://doi.org/10.1111/hae.13245
- Oldenburg J, et al. Improvements in joint health during long-term use of recombinant factor VIII Fc fusion protein prophylaxis in subjects with haemophilia A. P158. Poster presentato al 12° Annual Congress of the European Association for Haemophilia and Allied Disorders, Praga, 6-8 febbraio 2019. https://doi.org/10.1111/hae.13666
- Tagliaferri A, et al. Optimising prophylaxis outcomes and costs in haemophilia patients switching to recombinant FVIII-Fc: a single-centre real-world experience. Blood Transfus. 2019;1‐11. https://doi.org/10.2450/2019.0220-19
- Zanon E, et al. Cost-effectiveness of Efmoroctocog-alpha in the Treatment of Severe Haemophilia A Patients: A Single Centre Experience. Poster presentato al WFH (World Federation of Hemophilia) World Congress, Glasgow, 19 maggio 2018. https://aiceonline.org/wp-content/uploads/2019/02/Poster-Switch-a-Efmoroctocog.pdf
