Le regole dell’innovatività

A marzo 2016 l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha lanciato PRIME (PRIority Medicines scheme), un programma nato con l’obiettivo di sostenere lo sviluppo di farmaci in patologie dove i pazienti presentano dei bisogni terapeutici insoddisfatti. Tramite PRIME,  l’EMA offre supporto alle aziende per la generazione di dati affidabili su efficacia e sicurezza di un farmaco al fine di velocizzare il processo di valutazione e l’accesso al mercato.

Nella stessa direzione si è mossa l’Italia, con l’emanazione di leggi e decreti per accelerare l’accesso ai farmaci con evidente valore terapeutico e che permettono di far fronte a bisogni insoddisfatti.

L’Articolo 1 (commi 400 e 401) della Legge di Bilancio 2017 (n. 232/2016) ha istituito due fondi, di 500 milioni di Euro ciascuno, per il concorso al rimborso alle Regioni per l’acquisto dei medicinali innovativi e dei medicinali oncologici innovativi.

Nel Box 1 sono riportati i commi della legge che stabiliscono le modalità di finanziamento dei Fondi, ai quali hanno accesso solo i farmaci ai quali viene riconosciuta innovatività piena.

La Legge di Bilancio 2017 ha istituito due fondi per il concorso al rimborso alle Regioni per l’acquisto dei medicinali innovativi

I farmaci a innovatività condizionata, invece, non hanno accesso ai fondi, ma vengono inseriti immediatamente nei Prontuari Terapeutici Regionali, come previsto dal Decreto-legge n. 158 del 13 settembre 2012 (convertito con modificazioni, dalla Legge n. 189 dell’8 novembre 2012). La Legge n. 232/2016 differenzia inoltre i farmaci innovativi e a innovatività condizionata per quanto riguarda la durata del requisito di innovatività che è, rispettivamente, di 36 e 18 mesi, mentre per tutti i farmaci interessati è previsto il monitoraggio dei registri AIFA.

Con quanto riportato nel comma 405, la Legge n. 232/2016 lascia al Ministero della Salute di concerto con il Ministro dell’Economia e delle Finanze la definizione delle modalità di erogazione dei fondi. Il 21 dicembre 2017 la Conferenza Permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le province autonome di Trento e Bolzano ha approvato il Decreto che sancisce l’intesa sullo schema di decreto disciplinante le modalità operative di erogazione delle risorse di cui ai commi 400 e 401 della Legge n. 232/2016. In particolare, viene definito che l’accesso ai fondi per i farmaci innovativi è previsto per tutte le Regioni a eccezione di Friuli Venezia Giulia, Valle d’Aosta, Sardegna, province autonome di Trento e Bolzano e della Regione Sicilia che aderisce solo al 50%. Inoltre, vengono definiti criteri e modalità differenti a seconda che i pazienti trattati siano o meno residenti nella Regione in oggetto.

Per identificare le modalità di riconoscimento dell’innovatività, e il conseguente accesso ai fondi, nell’art.1 comma 402 veniva richiesto all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) di stabilire i criteri per la classificazione dei farmaci innovativi (oncologici e non).

Con la Determina n. 519/2017 del 31 marzo 2017, successivamente aggiornata e sostituita dalla Determina 1535/2017 del 12 settembre 2017, l’AIFA ha recepito quanto previsto dalla Legge di Bilancio 2017 e ha stabilito i criteri per la classificazione e la procedura di valutazione per la permanenza del requisito dell’innovatività. Gli obiettivi principali della normativa sono garantire e armonizzare a livello nazionale il rapido accesso ai farmaci che dimostrano un chiaro valore terapeutico aggiunto rispetto alle alternative disponibili e incentivare lo sviluppo di farmaci che offrano sostanziali benefici terapeutici per i pazienti.

Un approccio multidimensionale

Nella premessa dell’Allegato 1 della Determina n. 1535/2017, in cui vengono riportati i criteri per la valutazione dell’innovatività, l’AIFA specifica che per «l’attribuzione del carattere di innovatività di un farmaco in relazione a una specifica indicazione è necessario che venga dimostrato il valore terapeutico aggiunto, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili, nel trattamento di una patologia grave, intesa come una malattia a esito potenzialmente mortale, oppure che induca ospedalizzazioni ripetute, o che ponga il paziente in pericolo di vita o che causi disabilità in grado di compromettere significativamente la qualità di vita».

Il modello di valutazione dell’innovatività, che al momento è unico per tutti i farmaci, ma che in futuro potrà prevedere l’utilizzo di indicatori specifici, prevede un approccio multidimensionale che tiene conto di tre elementi fondamentali:

1. il bisogno terapeutico;
2. il valore terapeutico aggiunto;
3. la qualità delle prove.

Bisogno terapeutico

Il bisogno terapeutico viene definito sulla base della disponibilità di alternative terapeutiche per la patologia in oggetto e degli esiti clinici ad esse associate. Ai fini del riconoscimento dell’innovatività in relazione a una specifica indicazione, il bisogno terapeutico, che è indice di quanto l’introduzione del nuovo trattamento sia necessario per far fronte alle esigenze terapeutiche di una popolazione di pazienti, viene classificato in cinque livelli – massimo, importante, moderato, scarso, assente (Tabella I) – descritti nel dettaglio nel Modulo per la richiesta del riconoscimento dell’innovatività (Allegato 2 della Determina n. 1535/2017).

Valore terapeutico aggiunto

Il valore terapeutico aggiunto viene definito sulla base dell’entità del beneficio clinico del nuovo trattamento, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili, su esiti clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto. Nel Box 2 sono riportati gli indicatori di efficacia indicati dalla Determina per i farmaci oncologici. Anche in questo caso, ai fini del riconoscimento dell’innovatività il valore terapeutico aggiunto viene classificato in cinque livelli – massimo, importante, moderato, scarso, assente (Tabella I) – descritti nel dettaglio nel Modulo per la richiesta del riconoscimento dell’innovatività.

Qualità delle prove

Per la valutazione della qualità delle prove scientifiche portate a supporto della richiesta di innovatività AIFA ha deciso di adottare il metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) in base al quale la qualità verrà definita alta, moderata, bassa o molto bassa, come riportato nel Modulo per la richiesta del riconoscimento dell’innovatività.

Nella valutazione di farmaci indicati per le malattie rare, la Commissione Tecnico Scientifica (CTS) ha previsto che si possa attribuire l’innovatività anche con una qualità delle prove di livello basso, purché in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di forti indicazioni di un beneficio terapeutico aggiunto.

L’iter di valutazione

La procedura per il riconoscimento del requisito di innovatività di un farmaco, rispetto a una specifica indicazione, ha inizio in seguito a sottomissione della richiesta da parte dell’Azienda titolare dell’AIC, o di specifica indicazione della CTS dell’AIFA in presenza di evidenze scientifiche (anche senza richiesta da parte dell’Azienda). Al termine dell’iter di valutazione la CTS formula il giudizio di innovatività in base al profilo derivante dalla combinazione delle valutazioni assegnate a bisogno terapeutico, valore terapeutico aggiunto e qualità delle prove. Di seguito vengono riportati i tre possibili esiti:

• innovatività riconosciuta, in presenza di bisogno terapeutico e valore terapeutico aggiunto di livello massimo o importante e qualità delle prove alta. Per i farmaci con indicazione per le malattie rare (o altre malattie con tassi di prevalenza assimilabili), in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di forti indicazioni di un beneficio terapeutico aggiunto, l’innovatività potrà essere riconosciuta anche se la qualità delle prove è bassa;
• innovatività non riconosciuta, in presenza di un bisogno terapeutico e/o un valore terapeutico aggiunto di livello scarso o assente oppure qualità delle prove bassa o molto bassa;
• situazioni intermedie che verranno valutate singolarmente e che possono portare al riconoscimento di innovatività condizionata (o potenziale).

Al termine del processo la CTS rende disponibile una breve relazione nella quale descrive le valutazioni relativi ai tre ambiti considerati ed esprime il giudizio finale. Nella Tabella II sono riportati i tre possibili esiti.

Il richiedente potrà presentare controdeduzioni entro 10 giorni dalla comunicazione ricevuta dalla CTS, l’esito finale e la relazione verranno pubblicati sul sito web dell’AIFA contestualmente alla pubblicazione della determinazione di rimborsabilità e prezzo. Come riportato nelle prime righe dell’Allegato 1, infatti, l’ammissione alla rimborsabilità e il possibile riconoscimento dell’innovatività, pur basandosi sostanzialmente sulle stesse evidenze, rappresentano due procedure distinte tra le quali non esiste una consequenzialità automatica.

Procedura di rivalutazione

La Determina n. 1535/2017 prevede la possibilità di rivalutare un farmaco al quale è stata attribuita innovatività condizionata in seguito a istanza d’ufficio da parte di AIFA o richiesta dell’Azienda titolare di AIC. La procedura può essere attivata solo se sono disponibili nuove evidenze e dopo che sono decorsi almeno 18 mesi dalla prima valutazione. La rivalutazione può essere attivata anche per i farmaci ai quali è stata riconosciuta innovatività piena, nel caso emergano nuove evidenze. L’esito della rivalutazione può portare a mancata conferma del carattere di innovatività con conseguente rinegoziazione del prezzo e delle condizioni di rimborsabilità.

La procedura di riconoscimento di innovatività per una nuova indicazione di un farmaco che ha già ottenuto l’innovatività rispetto a un’altra indicazione potrà essere avviata dalla CTS autonomamente o su richiesta dell’azienda titolare dell’AIC.

Il bilancio del primo anno

Farmaci valutati

I farmaci ai quali viene riconosciuta innovatività piena e condizionata vengono inseriti negli elenchi dei farmaci innovativi dell’AIFA e pubblicati periodicamente sul sito dell’Agenzia. Attualmente, tra i farmaci non oncologici che accedono ai fondi emergono due macroaree terapeutiche: epatite C e malattie rare.

Da Aprile 2017 i farmaci che hanno ultimato la procedura di valutazione e per cui è terminato anche il processo di negoziazione del prezzo e definizione delle condizioni di rimborso sono 29. Di questi, a 11 è stata riconosciuta innovatività piena (di 5 oncologici), a 7 è stata attribuita innovatività condizionata, mentre ai restanti 11 non è stato riconosciuto carattere di innovatività (Tabella III).

Tra i farmaci che hanno ottenuto il riconoscimento di innovatività piena, due sono indicati nel trattamento dell’HCV (Maviret e Vosevi) ed entrambi hanno ricevuto giudizio “importante” alle voci bisogno terapeutico e valore terapeutico aggiunto e giudizio “moderato” per quanto riguarda la qualità delle prove. In questo caso, anche in assenza di qualità delle prove alta, è stata loro riconosciuta l’innovatività in quanto erano presenti le stesse caratteristiche che hanno consentito di riconoscere l’innovatività agli altri farmaci della stessa classe. I benefici riconosciuti dureranno fino alla decadenza dell’innovatività di Epclusa (first in class). Due sono i farmaci oncologici ad aver ottenuto l’innovatività dopo l’emanazione della Determina n. 1535/2017: Tecentriq, in relazione all’indicazione per il trattamento in monoterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, e Darzalex in relazione all’indicazione per il trattamento del mieloma multiplo in combinazione con lenalidomide e desametasone (o bortezomib e desametasone). In quest’ultimo caso, anche se il bisogno terapeutico è stato giudicato “moderato”, il valore terapeutico aggiunto “importante” e la qualità delle prove “moderata”, a Darzalex è stata riconosciuta l’innovatività, mentre in relazione all’indicazione per il trattamento del mieloma multiplo in monoterapia, pur in presenza di un bisogno clinico “importante”, non gli è stata riconosciuta l’innovatività a causa di un valore terapeutico aggiunto di difficile definizione e una qualità delle prove giudicata “bassa”.

Una qualità delle prove “bassa” è stata attribuita anche a Oxervate rispetto all’indicazione nel trattamento della cheratite neurotrofica, tuttavia trattandosi di un farmaco orfano, e in presenza di un bisogno terapeutico e di un valore terapeutico aggiunto valutati come “importanti”, gli è stata riconosciuta l’innovatività. Infine, anche Spinraza ha ricevuto l’innovatività, nonostante la qualità delle prove sia stata giudicata bassa, in virtù della rarità della patologia (atrofia muscolare spinale 5q) e dell’assenza di alternative terapeutiche (il bisogno terapeutico è stato infatti definito “massimo”).

In generale, dall’analisi delle schede di valutazione pubblicate dall’AIFA, il parametro più influente sembra essere il valore terapeutico aggiunto: tra i farmaci con innovatività riconosciuta e condizionata infatti il valore terapeutico aggiunto è sempre “importante” o “moderato”. In presenza di un valore terapeutico aggiunto “scarso”, invece, anche in presenza di un bisogno terapeutico “importante”, non è stata riconosciuta l’innovatività (Tabella III).

Fondi spesi

Dai dati riportati nel Monitoraggio AIFA della Spesa Farmaceutica Nazionale e Regionale relativo al periodo gennaio-dicembre 2017, è emerso che le Regioni hanno speso quasi 144 milioni di euro per l’acquisto dei farmaci innovativi non oncologici e poco più di 400 milioni per i farmaci innovativi oncologici, per un totale di circa 550 milioni, pari a poco più del valore di un singolo fondo (cfr. Appendice). Una delle ragioni della mancata spesa dei fondi erogati potrebbe essere legata al ritardo con il quale è stato pubblicato il Decreto che ha definito le modalità operative di erogazione dei fondi, la cui assenza potrebbe aver creato incertezza nelle Regioni nel corso del 2017. Inoltre il risultato del 2017 potrebbe anche essere stato influenzato dal computo del payback per i farmaci anti-epatite C relativo agli anni 2016 e 2017.

Nel 2017 le Regioni hanno speso quasi 144 milioni di euro per l’acquisto dei farmaci innovativi non oncologici e poco più di 400 milioni per i farmaci innovativi oncologici

Il Decreto del 16 febbraio 2018 ha sostituito il Decreto del 21 dicembre 2017 e ha stabilito che le Regioni, attraverso un sistema a rimborso (acconto attraverso il criterio del riparto del Fondo Sanitario Nazionale e un conguaglio a valle), provvedano alla ripartizione delle risorse stanziate. Secondo l’ultimo rapporto OsMed, nonostante una relativamente bassa spesa per l’acquisto di farmaci innovativi non oncologici, nel 2017 i consumi sono aumentati di quasi il 12% rispetto al 2016 permettendo un più ampio accesso alle terapie innovative. La riduzione della spesa registrata, pari a circa il 38% rispetto al 2016, sembrerebbe essere correlata alla negoziazione dei prezzi avvenuta nel corso del 2017, soprattutto per i farmaci per il trattamento dell’HCV.

I dati provvisori riportati nel documento di Monitoraggio AIFA della Spesa Farmaceutica Nazionale e Regionale relativo al periodo gennaio-aprile 2018 riportano cifre in merito all’utilizzo dei fondi con una spesa pari a quasi 284 milioni per i farmaci innovativi non oncologici (non sono presenti tetti di prodotto e accordo prezzo/volume) e poco più di 177 milioni per i farmaci innovativi oncologici.

Ai fini di una migliore allocazione delle risorse e per valutare la congruità dei fondi stanziati per i farmaci innovativi la Legge di Bilancio 2018, nei commi 408 e 409 dell’articolo 1, stabilisce l’avvio di «un monitoraggio degli effetti dell’utilizzo dei farmaci innovativi e innovativi oncologici sul costo del percorso terapeutico-assistenziale complessivo». Il monitoraggio verrà effettuato su una o più aree terapeutiche e si baserà sui dati di Real World Evidence e sulle informazioni riportate nei registri di farmaci innovativi sottoposti a monitoraggio AIFA.

Appendice