Il futuro degli studi osservazionali è tracciato nel documento “Ricerca osservazionale: un pilastro nel processo di produzione di conoscenza”, pubblicato il 26 luglio scorso dal Centro di coordinamento nazionale dei Comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, istituito presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Tra le novità principali, il legittimo interesse come base giuridica per il trattamento dei dati.
Ne parliamo con Carlo Maria Petrini, presidente del Centro, e con l’avvocata cassazionista, esperta in diritto sanitario, Silvia Stefanelli.
Petrini: “Un nuovo assetto normativo è essenziale”
Perché è così importante la ricerca osservazionale?
Tutta la ricerca biomedica (epidemiologica, sperimentale, osservazionale) ha alcune caratteristiche comuni. Tra queste: l’obiettivo di produrre conoscenze destinate ad avere impatto sulla salute delle persone e il comune patrimonio di tecniche epidemiologiche e statistiche. I principali criteri che distinguono le tipologie degli studi sono la rilevanza degli obiettivi e la qualità dei metodi.
La ricerca osservazionale, nelle sue varie forme, è un pilastro nel processo di produzione di conoscenza. Le informazioni sulla sicurezza e l’efficacia di farmaci, dei dispositivi, delle tecniche sanitarie derivano, ormai da decenni, da studi clinici randomizzati. Tuttavia, gli studi clinici randomizzati hanno numerosi limiti. Uno di questi è il fatto che sono realizzati in un contesto controllato che non corrisponde al mondo reale in cui la persona vive. È quindi importante utilizzare anche dati provenienti dal mondo reale.
Dunque, gli studi osservazionali sono particolarmente utili per valutare la generalizzabilità nel mondo reale (e, quindi, in popolazioni più ampie, diverse o comunque meno selezionate, ed anche per più lunghi periodi di tempo) dei dati che derivano da clinical trial randomizzati.
Qual è l’obiettivo con cui è stato emanato il documento?
Il documento richiama l’attenzione su una tipologia di ricerca cruciale per produrre conoscenze biomediche. Ha, quindi, diversi obiettivi.
Innanzitutto, il documento intende essere uno strumento a disposizione dei comitati etici, verso il quale in Centro Nazionale ha un ruolo di coordinamento. Più in generale, spero che il documento sia utile a tutti coloro che sono coinvolti nella ricerca, e in particolare ai ricercatori stessi, alle istituzioni e ai decisori che governano la ricerca.
Tra gli scopi c’è anche la promozione di un migliore inquadramento normativo della ricerca osservazionale in Italia: un nuovo e adeguato assetto normativo è essenziale. Infatti, in Italia, fin dalla circolare ministeriale 6 del settembre 1992, passando per il decreto legislativo 211/2003 e per la determina AIFA 20 marzo 2008, si intendono “osservazionali” gli studi “il cui protocollo abbia per oggetto di studio i farmaci nell’ambito della normale pratica clinica secondo le indicazioni autorizzate”.
Sotto il profilo metodologico, però, la ricerca osservazionale è ben più ampia rispetto all’attuale profilo normativo, che riguarda soltanto farmaci utilizzati nella normale pratica clinica. Gli studi osservazionali, infatti, possono avere come oggetto di indagine non solo farmaci, ma anche persone sane o malate, dispositivi medici, procedure diagnostiche, materiale biologico di origine umana, fattori prognostici e predittivi, geni coinvolti nelle malattie ereditarie, rischi professionali, cambiamenti della pratica clinica, appropriatezza delle procedure, e molto altro.
Come vengono perseguiti questi scopi?
Lo scorso 30 novembre è stato adottato un decreto ministeriale che disciplina gli studi non a scopo di lucro e gli studi osservazionali. Il decreto, però, fornisce precise disposizioni per gli studi non a scopo di lucro, ma non per gli studi osservazionali. Infatti, il decreto prevede un successivo provvedimento dell’AIFA, che si sarebbe dovuto adottare entro 30 giorni, per gli studi osservazionali. Il decreto riguarda soltanto il farmaco e il provvedimento dovrebbe contenere nuove linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci.
In questo contesto, il documento vuole essere anche propositivo per la redazione del provvedimento, richiamando l’attenzione sull’orizzonte vasto, e non limitato al farmaco, della ricerca osservazionale.
Quanto è innovativo questo approccio rispetto al passato?
Sotto il profilo metodologico, da sempre, tutta la ricerca (osservazionale e non) deve essere condotta con rigore scientifico. In tempi recenti, però, l’innovazione è stata massiccia: la quantità di dati disponibili, la loro qualità, la possibilità di mettere in relazione fonti diverse di dati, le potenzialità di elaborazione hanno avuto un’enorme crescita.
Sotto il profilo normativo, l’innovazione è importante anche per consentire, con la dovuta prudenza per la tutela dei pazienti, procedure cliniche aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica se necessarie ai fini dello studio
Sotto il profilo normativo, l’innovazione è importante non solo per l’inquadramento ampio di cui ho appena detto, ma anche per consentire, con la dovuta prudenza per la tutela dei pazienti, procedure cliniche aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica (cioè non previste per lo specifico soggetto nella pratica clinica corrente) se necessarie ai fini dello studio. Nel documento si raccomanda che procedure cliniche siano ammissibili, purché non alterino la strategia diagnostica e terapeutica corrente e purché espressamente dichiarate e valutate dal Comitato Etico. Nell’assetto attuale, invece, qualsiasi procedura aggiuntiva, come un semplice prelievo di sangue, rende lo studio, sotto il profilo normativo, non più osservazionale, bensì sperimentale. Ciò rende la gestione dello studio osservazionale molto più complessa e molto meno efficace, essendo la ricerca osservazionale diversa dalla ricerca sperimentale.
Il documento è riferito alla Real World Evidence?
Anche alla Real World Evidence. Questa, basandosi sull’esperienza passata dei pazienti in termini di cure ricevute ed esiti osservati nel mondo reale, è in grado di produrre evidenze credibili sul modo migliore per trattare i pazienti nel futuro.
Occorre, però, tenere presente che i Real World Data, da soli, non sono in grado di produrre evidenze. Per passare al piano delle “prove dal mondo reale”, cioè della Real World Evidence, occorre non solo che i dati siano di qualità, ma anche che vi siano solidi programmi di ricerca, progettati con metodi rigorosi.
Se i dati e i metodi sono robusti, la Real World Evidence può essere un pilastro fondamentale per una corretta governance del sistema.
Per la prima volta si cita la possibilità di utilizzare il legittimo interesse come base giuridica, cioè senza bisogno di acquisire il consenso del paziente: è un nuovo step nelle possibilità di uso secondario dei dati? Con quali prospettive?
Sotto il profilo regolatorio, vi sono numerosi problemi irrisolti. In primo luogo, l’impianto generale del Regolamento (UE) 679/2016 sulla protezione dei dati personali (GDPR) riguarda attività tra loro diverse ed eterogenee.
In secondo luogo, il Regolamento, pur essendo direttamente applicato in ogni Stato membro (a differenza delle direttive, che necessitano di recepimento), lascia spazi a interpretazioni diverse, e infatti l’applicazione differisce nei vari Stati membri.
In terzo luogo, il Regolamento è stato redatto soprattutto con riferimento ad attività di tipo commerciale, le cui caratteristiche sono assai diverse rispetto alla ricerca.
In quarto luogo, il Regolamento sulla protezione dei dati non è coordinato con il Regolamento (UE) 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali e con il Regolamento (UE) 2017/745 sulle indagini cliniche di dispositivi medici.
Il risultato è altamente problematico.
Il Centro di Coordinamento, nel documento, raccomanda la massima semplificazione degli adempimenti relativi, rimuovendo o limitando il più possibile gli ostacoli formali che derivano dal fatto che la normativa è orientata prevalentemente alle sperimentazioni cliniche, in cui i dati sono utilizzati una volta e per un’unica finalità.
I dati sono una risorsa per la comunità scientifica e dovrebbero poter circolare il più liberamente possibile all’interno di essa. Ovviamente deve esservi, a monte, un’efficace pseudonimizzazione
I dati, infatti, sono una risorsa per la comunità scientifica e dovrebbero poter circolare il più liberamente possibile all’interno di essa. Ovviamente deve esservi, a monte, un’efficace pseudonimizzazione. Parrebbe opportuno fare ricorso a basi giuridiche alternative per agevolare il (ri)trattamento dei dati, opportunamente protetti. Un riferimento al legittimo interesse come possibile base giuridica di trattamento potrebbe giovare alla promozione della ricerca osservazionale, contemperando ragionevolmente ed efficacemente i diritti dell’individuo con gli interessi della collettività, nella prospettiva dell’articolo 32 della Costituzione.
Ci sono altri aspetti del documento che ritiene di particolare rilevanza?
Ritengo particolarmente importanti le proposte operative finali, e quindi:
- Qualsiasi regolamentazione delle procedure operative e valutative degli studi osservazionali dovrebbe includere tutte le tipologie di ricerche di tipo osservazionale in ambito biomedico e sanitario, e non soltanto quelle con l’impiego di farmaci.
- Dovrebbero essere ammissibili procedure cliniche aggiuntive, non previste per lo specifico soggetto nella pratica clinica corrente, se necessarie ai fini dello studio purché non alterino la strategia diagnostica e terapeutica corrente, siano dichiarate, siano date adeguate informazioni ai soggetti, si ottenga il loro consenso e vi sia il parere favorevole del comitato etico, che può richiedere una polizza assicurativa a carico del promotore dello studio. I costi per le procedure aggiuntive dovrebbero essere a carico del promotore, e non gravare né sul singolo cittadino, né sul Servizio Sanitario Nazionale.
- Il Provvedimento che sarà adottato dall’AIFA dovrà essere chiaramente orientato alla promozione della ricerca osservazionale.
Ed eventuali ulteriori considerazioni da fare sul tema della ricerca osservazionale e dei dati?
Il decreto 30 novembre 2021 sugli studi non a scopo di lucro e gli studi osservazionali prevede, all’articolo 6, che per gli studi osservazionali prospettici occorra il parere favorevole soltanto di un Comitato Etico competente e che questo sia valido per tutti i centri nei quali sarà svolto lo studio. È importante che ciò valga per tutta la ricerca osservazionale, e non solo per quella che riguarda il farmaco.
Anche per la sperimentazione clinica cosiddetta “interventistica”, sulla base del Regolamento (UE) 536/2014, si prevede che sia un solo comitato etico ad esprimere il parere. Se il parere di un unico comitato vale per gli studi osservazionali con farmaco e per gli studi interventistici, che hanno un forte impatto per il partecipante, a maggior ragione deve valere per gli studi osservazionali, che certamente hanno un impatto inferiore.
Alla luce di tutto ciò, quali criticità e opportunità vede?
Gli studi osservazionali sono analoghi agli studi che, nel Regolamento (UE) 526/2014 sono definiti, all’articolo 2, “sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento”, cioè sperimentazioni che soddisfano “tutte queste condizioni: a) i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati; b) in base al protocollo della sperimentazione clinica, i) i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio; o ii) l’impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l’efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati; e c) le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato”.
Il provvedimento che l’AIFA dovrà adottare dovrà tenere conto anche di questo.
Stefanelli: “Finalmente si volta pagina”
“Credo ci troviamo di fronte a un documento di grande rilevanza – afferma l’avvocata Stefanelli -. L’AIFA, infatti, ai sensi dell’articolo 6 del decreto 30 novembre 2021, è chiamata a ridisciplinare gli studi osservazionali. Il Centro di coordinamento nazionale dei Comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici muove i primi passi in questa direzione e ci dice come gestire tutti quegli studi in cui il ricercatore non determina l’assegnazione dei soggetti ai diversi gruppi di studio, ma si limita a registrare (osservare) quello che avviene nella realtà. Si tratta dei cosiddetti Real World Data. L’aspetto più interessante del mio punto di vista, quello della privacy, riguarda l’ammissibilità del legittimo interesse come base giuridica”.
Per la prima volta nel settore, si ammette la possibilità di trattare i dati con una base giuridica diversa dal consenso, aprendo all’ipotesi del legittimo interesse
In questo modo, per la prima volta nel settore, si ammette la possibilità di trattare i dati con una base giuridica diversa dal consenso. “Il consenso infatti può non essere sempre la base giuridica corretta: potrebbe infatti non presentare il requisito della “libertà del consenso”, fondamentale per la sua liceità – commenta l’avvocata -. Spesso, poi ottenere il consenso presenta molte difficoltà, bloccando di fatto la raccolta e il trattamento di dati che potrebbero essere utili anche per una migliore organizzazione del SSN. La valutazione della possibilità di utilizzare un’altra base giuridica rappresenta senza dubbio un’apertura importante: occorre però tenere presente che, in ogni caso, non viene meno l’obbligo di informare il paziente sul trattamento dei suoi dati”.
È la prima volta che nel nostro Paese, rimarca Stefanelli, un organismo istituzionale qual è il Centro di coordinamento nazionale dei Comitati etici prende in considerazione un’ipotesi alternativa al consenso, quella del legittimo interesse. “In ambito comunitario sono già state espresse posizioni che evidenziano come non sempre il consenso sia la base giuridica corretta, ma questa è la prima volta che in Italia vediamo questo tipo di apertura – afferma l’avvocata -. Un approccio innovativo, sulla scorta della direzione intrapresa dalle istituzioni europee verso la creazione di uno Spazio Europeo dei Dati Sanitari che consentirà di sfruttare in misura maggiore i Real World Data non solo dal punto di vista clinico, ma anche per un miglioramento del servizio”.
Ma non si tratta di una novità che andrà tout-court a sostituirsi sempre ed automaticamente al consenso precisa l’avvocata Stefanelli: “Non pensiamo che da un giorno all’altro il legittimo interesse prenderà il posto del consenso.
La base giuridica per il trattamento dei dati va determinata di volta in volta tenendo conto della specifica finalità per la quale di dati sono trattati
La base giuridica per il trattamento dei dati va determinata di volta in volta tenendo conto della specifica finalità per la quale i dati sono trattati e, inoltre, occorre ricordare che il legittimo interesse richiede sempre il bilanciamento degli interessi (considerando WP29 Opinion 6/2014). Tuttavia, è già di per sé interessante che in questo documento si ammetta il ri-trattamento dei dati (che nel GDPR si definisce “secondary use”) affermandola come possibilità. Ovviamente occorre poi tenere presente che l’utilizzo di altra base giuridica non fa venir meno l’applicazione delle misure di sicurezza dei dati, quali pseudonimizzazione e cifratura. Un plauso al Centro di Coordinamento dei Comitati Etici. Forse stiamo lentamente voltando pagina”.
