Del “nuovo” Regolamento sui Dispositivi Medici (MDR), il n.745/2017, diventato pienamente operativo quasi un anno fa, si è parlato molto e se ne continua a parlare: tra le difficoltà di convivenza tra i dispositivi legacy e quelli nuovi, la necessità di ricertificare entro due anni migliaia di medical device, i colli di bottiglia che si creano presso gli organismi notificati che hanno visto aumentare vertiginosamente le richieste di certificazione, la banca dati Eudamed che funziona solo in parte… le sfide da vincere sono molte.
Una su tutte, capire come portare avanti in modo corretto la sperimentazione clinica dei dispositivi medici. Che è meglio chiamare indagine clinica.
Una rivoluzione che impatta sul dispositivo stesso, sul mercato di riferimento e sul lavoro e le risorse che dovranno essere impegnate da parte delle aziende produttrici.
Ne abbiamo parlato con Carolina Gualteri, Clinical Research Coordinator presso il Policlinico Gemelli di Roma e specializzata in dispositivi medici, Ferdinando Capece, Quality & Regulatory Affairs Manager di Confindustria Dispositivi Medici e Silvia Stefanelli, avvocata esperta di diritto sanitario, sanità digitale e medical device.
L’importanza di dimostrare il beneficio clinico
Il vero nodo della questione è la valutazione clinica, che nelle vecchie direttive (direttiva 90/385/CEE, direttiva 93/42/CEE) non aveva il peso che ricopre oggi con il Regolamento. Nella direttiva, per ottenere la marcatura CE, il fabbricante doveva dimostrare che il dispositivo fornisse, nelle normali condizioni di impiego, le prestazioni per cui era stato progettato e che i rischi prevedibili e la frequenza degli eventuali eventi avversi fossero ridotti al minimo accettabile, tenuto conto dei benefici apportati. Se i dati a supporto di quanto richiesto non erano sufficienti, l’Organismo Notificato poteva raccomandare lo svolgimento di ulteriori indagini cliniche.
Il Regolamento prevede espressamente che per ottenere la conformità ai requisiti essenziali di sicurezza e prestazione, le aziende produttrici debbano effettuare una valutazione clinica dei dati disponibili, ed eventualmente, se i dati non sono sufficienti, predisporre ulteirori indagini cliniche. La valutazione serve non solo per confermare la sicurezza del dispositivo, ma anche per verificare gli effetti collaterali e l’accettabilità del rapporto rischio/beneficio.
La valutazione serve non solo per confermare la sicurezza del dispositivo, ma anche per verificare gli effetti collaterali e l’accettabilità del rapporto rischio/beneficio
Diventa pertanto necessario, da parte del fabbricante, predisporre un piano di valutazione e indagine che garantisca opportuni controlli lungo tutto il ciclo di vita del prodotto, attraverso l’introduzione di sistemi per la tracciabilità e la stesura del PMCF (Post Marketing Clinical Follow Up).
L’indagine clinica non è sempre obbligatoria. Fatta eccezione per i dispositivi medici di classe III e gli impiantabili, per i quali il Regolamento obbliga il fabbricante a predisporre una valutazione clinica (salvo alcuni casi specifici previsti all’art. 61, commi 4,5,6,e 7), per gli altri dispositivi deve essere effettuata nel caso in cui i dati clinici reperibili (letteratura scientifica, Sorveglianza Post Marketing o PMCF) non siano sufficienti a garantire il rispetto di uno o più requisiti essenziali di sicurezza e prestazione.
Un fabbricante di medical device legacy (quelli prodotti secondo le vecchie direttive) ha poco più di due anni di tempo per iniziare la valutazione clinica dei propri dispositivi, perché:
- i dispositivi di Classe I potranno essere immessi sul mercato entro e non oltre il 26 maggio 2024;
- quelli di Classe IIa, IIb e III potranno sfruttare la data di scadenza del Certificato di Conformità, ma in ogni caso non andare oltre maggio 2024;
- in entrambi i casi, i legacy non possono essere messi a disposizione oltre il 27 maggio 2025.
“Oggi il fabbricante deve fare diverse analisi sui dispositivi che ha in casa per capire come dimostrarne il beneficio – sottolinea Ferdinando Capece – Deve quindi analizzare se ha dati a sufficienza o se ne ce sono a livello di letteratura scientifica su device simili a quello che vuole produrre. In caso negativo, dovrà impostare un’indagine clinica, ed è qui che iniziano le difficoltà”.
Secondo le analisi di Confindustria Dispositivi Medici, oggi una ricerca clinica su un device può costare in media 100.000 euro. “Portare avanti le sperimentazioni nei centri di ricerca è diventato molto più oneroso – spiega Carolina Gualteri – perché occorre lavorare con pazienti ricoverati, oppure seguiti a domicilio, ma in ogni caso è l’azienda o sponsor della ricerca che dovrà coprire non solo i costi del dispositivo, ma tutte le spese legate alla sperimentazione (che non devono in alcun modo ricadere a carico del SSN): il costo della tariffa per il comitato etico, quello per la farmacia, poi ci sono i Clinical Trial Center che si prendono anche loro una loro percentuale per il loro lavoro. Si tratta di un onere che per le piccole aziende può essere impossibile da gestire”.
Per le imprese di piccole dimensioni, le spese per le indagini cliniche di ogni device possono essere difficilmente sostenibili
Molte imprese, anche di piccole dimensioni, hanno infatti all’attivo diversi device: come può essere sostenibile un’indagine clinica per ogni dispositivo che commercializzano?
“Occorre ricertificare circa decine di migliaia di dispositivi entro il 2024 – riprende il responsabile Regulatory Affairs di Confindustria DM – quindi molte aziende dovranno trovare investitori che le supportino o rischiano di essere inglobate da realtà più grandi, un fenomeno che sta già accadendo, per certi versi”.
La certificazione dei device è in mano agli organismi notificati. Ad oggi in Europa ce ne sono 27. E al momento hanno certificato solo 500 dispositivi delle migliaia presenti sul mercato.
Viste queste difficoltà, è probabile che assisteremo a una diminuzione del numero dei dispositivi in commercio: “Che non è detto che sia un male – riprende la ricercatrice del Gemelli – perché ci si concentrerà su quelli che hanno veramente un senso e possono stare sul mercato.
Sperimentazioni per farmaci e dispositivi, quali differenze?
Più che di sperimentazione, se ci riferiamo ai dispositivi medici, è meglio parlare di indagini cliniche: sottigliezze che tali non sono, soprattutto quando occorre stendere il protocollo di studio.
“Per quanto riguarda l’indagine clinica – sottolinea la dottoressa Gualteri – il Regolamento dei Dispositivi Medici è molto simile a quello sulla Ricerca Clinica dei farmaci a uso umano (il 536/2014), diventato operativo alla fine dello scorso gennaio. Essendo i due iter andati avanti in parallelo, c’è stato sicuramente un grosso avvicinamento dei due regolamenti, e questo fa sì che le piccole imprese si trovino ad affrontare dei cambiamenti epocali, perché hanno sempre lavorato secondo le vecchie direttive, utilizzando regole molto diverse”.
Il mondo dei dispositivi è molto eterogeneo: si spazia dalle grosse apparecchiature alla siringa, fino agli sciroppi definiti come dispositivi medici a base di sostanze. In quest’ultimo caso, la questione è ancora più delicata: il fatto che una sostanza sia dispositivo o farmaco dipende dall’azione principale svolta da questo prodotto sulle funzioni biologiche: azione che può essere meccanica, immunologica o farmacologica.
A complicare la questione è stata la recente linea guida Meddev 2.1/3 sull’MDR che prevede la revisione della definizione di farmacologico, immunologico e metabolico. Una normativa che potrà impattare anche sulle sperimentazioni cliniche: se un dispositivo sarà considerato farmaco dovrà seguire le disposizioni della sperimentazione che attengono ai farmaci, cambiando ancora una volta la regole del gioco (e i costi) per i fabbricanti di medical device. Senza contare che alcuni dispositivi, con queste regole così restrittive che sembrano superare quanto affermato dall’MDR, potrebbero rimanere senza classificazione.
Il mondo dei dispositivi è molto eterogeneo e non sempre è facile stabilire se si tratta di solo device o farmaco
Tornando al tema, non è facile sempre definire se un dispositivo è solo dispositivo o farmaco: “Ci sono dei casi limite – racconta la ricercatrice del Gemelli – dove la distinzione è molto sottile, ci può essere un prodotto che esplica le varie azioni quasi alla pari. In questo caso, la scelta è del produttore che deve decidere se certificarlo come medicinale o come dispositivo medico. Perché ci sono pro e contro: la sperimentazione di un farmaco è più lunga, ma il farmaco dura anche di più nel tempo. La ricerca per un dispositivo è molto più breve, ma con le nuove regole introdotte dai regolamenti Ue i tempi potrebbero allungarsi anche per i DM”.
Un nuovo farmaco può basarsi su una molecola scoperta per caso o cercata apposta.
Nell’iter di un farmaco generalmente c’è tutta la fase clinica sull’animale, poi si arriva alla fase 1, la fase 2, la fase 3 e poi c’è l’immissione sul mercato; invece l’iter di un dispositivo è molto più veloce (non si cercano molecole) anche perché a volte può essere un prodotto che riflette un dispositivo già esistente per altre indicazioni.
Con le vecchie direttive, quando non era possibile testare il dispositivo sugli animali, era sufficiente garantire che per le materie prime di base non si utilizzasse qualcosa che potesse scatenare allergie o altre reazioni avverse. Ma oggi, con la nuova legislazione, non basta assicurare la sicurezza clinica, occorre anche rappresentare un beneficio clinico evidente.
“In passato molte aziende uscivano con un prodotto che poi non aveva alcun beneficio clinico. Si testava a posteriori se il device piacesse o meno: oggi questo non è più possibile”, rimarca la ricercatrice.
Non si può sempre randomizzare
Un altro aspetto importante che differenzia il percorso dell’indagine clinica sui device dalla sperimentazione sui farmaci è la possibilità di randomizzare. Il golden standard nella sperimentazione dei medicinali è rappresentato dagli studi randomizzati, dove le persone, sia nel gruppo dove si sperimenta il farmaco da testare sia nel gruppo dove si impiega placebo o altro farmaco esistente (il cosiddetto gruppo di controllo) non hanno idea a quale gruppo appartengano. Questo è un aspetto fondamentale per evitare che la persona, sapendo di prendere o meno un farmaco, possa essere influenzata nel dare un adeguato feedback sulla cura ricevuta.
Con i dispositivi medici la randomizzazione non è sempre possibile: un dispositivo o lo indossi o non lo indossi, non esiste un device placebo. Non si può randomizzare con dispositivi indossabili come le protesi, per fare un esempio.
Per questo motivo, in passato, molti studi non venivano approvati da comitati etici.
Il beneficio clinico si può anche dimostrare analizzando la letteratura scientifica su dispositivi simili: “Si possono usare gli altri studi pubblicati nelle letteratura scientifica – ricorda Silvia Stefanelli – però occorre dimostrare che i risultati riguardino dispositivi assolutamente equivalenti a quello che si vuole sperimentare”.
L’importanza del follow-up
Finora abbiamo parlato di indagine clinica realizzata per ottenere la certificazione CE del dispositivo.
Ma la sorveglianza sull’efficacia del dispositivo non si ferma dopo aver ottenuto la certificazione.
Secondo il Regolamento, infatti, la commercializzazione del prodotto è parte integrante del ciclo di vita del dispositivo, diventa quindi molto importante la sorveglianza post market (PMS) e il follow-up clinico post-market (PMCF).
“La sorveglianza post commercializzazione è la macro categoria all’interno della quale troviamo il post marketing clinical follow up: qui si analizza il beneficio clinico di un device che ha già ottenuto la certificazione CE – sottolinea Stefanelli – È quello che viene chiamato, nel mondo del farmaco, studio osservazionale: si cerca di capire, nella pratica clinica, quanto e come viene usato il dispositivo e con quali risultati. Questa raccolta di informazioni può avvenire attraverso l’attività dei sanitari all’interno degli ospedali ove viene utilizzato il dispositivo, oppure dal paziente per i dispositivi di uso diretto; ovviamente in questa seconda ipotesi occorrerà tenere in considerazione, nella valutazione dei dati raccolti, che la raccolta stessa è avvenuta al di fuori del controllo di un sanitario”.
Il fatto di poter raccogliere dati in modalità PMCF può essere molto utile per le aziende che hanno dispositivi legacy: “Questi produttori, per poter continuare a commercializzare i device legacy anche dopo il 2024, dovranno dimostrare il beneficio clinico e altri requisiti richiesti dall’MDR. Se in questi due anni raccolgono dati osservazionali, possono arrivare preparati all’appuntamento con evidenze robuste raccolte proprio nel follow up” ha rimarcato Capece.
I principali step per iniziare un’indagine clinica
Per riassumere, un produttore che debba iniziare a pensare alla sperimentazione clinica, dovrebbe identificare:
- il beneficio clinico che vuole dimostrare
- il posizionamento sul mercato o l’eventuale vantaggio economico competitivo
- i centri sperimentatori, possibilmente tra coloro che utilizzano già dispositivi medici simili a quelli che si vuole produrre
- il numero di pazienti che si vuole coinvolgere
“A questo punto il produttore chiede l’autorizzazione per avviare l’indagine sia al Ministero della Salute sia al Comitato Etico di riferimento – riprende Capece – ottenuta la quale, si può procedere nello sviluppo del protocollo clinico, coinvolgendo il centro sperimentatore, i medici, definendo meglio la popolazione, stimando i vari costi. Nel momento in cui crede di aver raccolto un numero sufficiente di dati, il produttore presenta il Dossier Clinico all’Organismo Notificato, che si esprime sulla certificazione”.
Sul numero dei pazienti da coinvolgere non esiste una quota minima: “Il numero va deciso in relazione all’end point che si vuole dimostrare – specifica Silvia Stefanelli – Se poi in letteratura sono già presenti diversi studi su dispositivi equivalenti a quello che voglio testare, potrò impostare un protocollo clinico anche con meno pazienti. Bisogna ragionare sulla base della letteratura che si possiede, della tipologia di dispositivo e di quella che è poi la sua destinazione d’uso”.
Detto questo, va ribadito che tutta la gestione dell’indagine e dello studio è in capo alla struttura sanitaria: al di là del pagamento del comitato etico, c’è una convenzione tra il fabbricante e il Centro di Sperimentazione. I Centri sono in ogni regione. “E sono per buona parte pubblici, nei centri privati l’attività di sperimentazione è molto limitata; più sviluppata ovviamente in settori come l’odontoiatria che è erogata per buona parte in ambito privato”, rimarca l’avvocato.
Su questo punto Confindustria osserva un cambio di tendenza: “Secondo alcune indagini interne in realtà molti fabbricanti iniziano a preferire IRCCS privati, probabilmente più propensi a fare questo tipo di ricerche”.
Un’opportunità per il paese
Molte aziende, grandi e piccole, oggi sono ancora spaesate dal MDR e non sanno bene quali passi compiere.
“Credo ci sia una grande mancanza di cultura – riprende Gualteri – le stesse grandi aziende che sono abituate a lavorare a fianco ad AIFA per la sperimentazione clinica dei farmaci, oggi con i dispositivi medici pare non abbiano riferimenti. Anche i comitati etici si trovano in difficoltà perché non sanno bene come agire a causa delle piccole differenze nel regolamento”.
La normativa comunitaria sulla sperimentazione clinica dei farmaci ha ridotto il numero di comitati etici, ma non ha dimezzato le mansioni, perché questi organismi si occupano anche di sperimentazione di prodotti diversi dai farmaci, come appunto i dispositivi medici, le terapie digitali, i cosmetici, ecc.
Bisogna saper sollecitare il mondo della ricerca clinica che è più abituato a fare indagini sui farmaci che non sui dispositivi medici
Ma al di là delle complicazioni dovute al nuovo Regolamento, il momento storico che stiamo vivendo è un’ottima opportunità per chi deve fare ricerca sui dispositivi medici. “Bisognerebbe cavalcare questa onda – rimarca Gualtieri – chi è interessato a fare ricerca nei grandi centri dovrebbe focalizzare l’attenzione e supportare anche il piccolo produttore che ha voglia di sperimentare in questo momento; potrebbe esserci una buona sinergia, anche perché la sperimentazione clinica dei farmaci, viste le lungaggini per l’approvazione dei decreti attuativi che permettono di implementare la legislazione europea sulla ricerca clinica, potrebbe essere accantonata per un bel po’. E, al contrario, quella per i dispositivi medici invece potrebbe crescere”.
Bisogna saper sollecitare il mondo della ricerca clinica che non è certamente abituato a fare indagini sui dispositivi medici, ma solo sui farmaci.
Certamente non si può fare ricerca ovunque. Ci sono alcuni dispositivi talmente avanzati da poter essere utilizzati solo da personale altamente qualificato, che non si trova in qualsiasi struttura.
“Quando parliamo di prodotti nuovi, come alcune nuove suturatrici meccaniche per via endoscopica oppure protesi, ci riferiamo a strumenti che richiedono una manualità importante.- conclude Gualtieri – Le aziende che vogliono produrre questi dispositivi dovranno quindi scegliere i centri/ospedali in cui vi siano figure che sappiano maneggiarli. Anche questi sono aspetti da considerare per chi vuole produrre nuovi medical device: assicurarsi che ci siano professionisti in grado di usarli”.
Le realtà in cui si potrebbe sperimentare sono quindi molto variegate: in alcune c’è il supporto tecnico professionale per fare questo tipo di sperimentazioni, in altre non c’è interesse o un’adeguata organizzazione.
Quello delle indagini cliniche sui dispositivi medici è un mondo nuovo di cui non si è compreso ancora del tutto il potenziale.
