Si consumano sempre più farmaci e, di pari passo, cresce il peso delle reazioni avverse sui sistemi sanitari in termini di malattie, ricoveri e, nei casi più gravi, decessi. Per questo diventa sempre più importante disporre di metodi solidi per individuare per tempo i segnali di rischio e gestirli. A rendere il quadro più complesso c’è un approccio terapeutico che sta cambiando rapidamente: terapie sempre più personalizzate, pazienti che assumono più farmaci contemporaneamente, persone fragili e un ruolo crescente dell’intelligenza artificiale. Gli strumenti di valutazione tradizionali, pensati per un paziente “medio”, iniziano a mostrare i loro limiti.
Il rischio di un farmaco può cambiare in base alle caratteristiche del singolo paziente e nel corso del tempo
Da qui nasce il concetto di profilo rischio-beneficio personalizzato (risk-benefit profile). L’idea è che l’equilibrio tra efficacia e sicurezza di un farmaco non sia fisso né uguale per tutti, ma cambi da paziente a paziente e nel corso del tempo.
Ne abbiamo parlato con Annalisa Capuano, membro della Società italiana di farmacologia (SIF) e direttrice del Dipartimento di Medicina sperimentale dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli”.
Quanto contano i dati della pratica clinica per la sicurezza dei farmaci?
«I dati raccolti nella pratica clinica quotidiana sono fondamentali. Gli studi clinici sono il gold standard per valutare l’efficacia e la sicurezza di un nuovo trattamento e ci forniscono informazioni solide», spiega Capuano. «Allo stesso tempo, però, hanno alcuni limiti: coinvolgono un numero definito di pazienti, spesso selezionati sulla base di criteri precisi, e si svolgono per un periodo di tempo limitato.
Pensate a una reazione avversa che si verifica una volta ogni 20.000 o 50.000 pazienti. È molto difficile che emerga chiaramente in uno studio clinico che ha coinvolto qualche migliaio di persone. Nella vita reale, infatti, utilizziamo i farmaci negli anziani, nelle persone con più malattie coesistenti, nei pazienti che assumono cinque, sei o dieci medicinali diversi. Tutte situazioni che negli studi clinici possono essere meno rappresentate. È proprio qui che entra in gioco la cosiddetta Real World Evidence».
Di cosa si tratta?
«È l’evidenza prodotta osservando e monitorando quello che succede nella pratica clinica reale. Un primo strumento fondamentale, proprio della farmacovigilanza, sono le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse, cioè le comunicazioni effettuate dagli operatori sanitari, ma anche direttamente dai pazienti e dai cittadini. A livello europeo, ad esempio, infrastrutture come DARWIN EU permettono alle autorità regolatorie di utilizzare grandi basi di dati sanitari per studiare l’uso, l’efficacia e soprattutto la sicurezza dei medicinali nella popolazione reale.
Un concetto importante, però, è che un segnale non equivale automaticamente alla dimostrazione che il farmaco abbia provocato quell’evento. Se vediamo, ad esempio, un numero inatteso di segnalazioni di un certo problema cardiaco in persone che assumono un farmaco, quello è un campanello d’allarme. A quel punto dobbiamo capire se esiste veramente una relazione con il medicinale oppure se intervengono altri fattori come la malattia stessa, l’età, altri farmaci assunti contemporaneamente».
È questo il ruolo della farmacovigilanza?
«Esatto e si basa su un sistema molto articolato. A livello nazionale coinvolge AIFA, i Centri Regionali di Farmacovigilanza e le strutture sanitarie; a livello europeo un ruolo centrale è svolto dal PRAC, il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell’Agenzia Europea dei Medicinali, di cui faccio parte. Il PRAC ha il compito di valutare gli aspetti relativi alla sicurezza dei medicinali, individuare e analizzare nuovi segnali, stabilire se modificano ciò che già conosciamo sul profilo di rischio di un farmaco e, quando necessario, raccomandare misure per ridurre questi rischi.
I dati real-world completano le evidenze degli studi clinici durante tutta la vita del farmaco
Direi, quindi, che studi clinici e dati della pratica clinica non sono in contrapposizione. Gli studi clinici ci permettono di conoscere un farmaco prima della sua introduzione nella pratica clinica, la farmacovigilanza e i dati real world ci permettono di continuare a conoscerlo durante tutta la sua vita. In un certo senso, l’autorizzazione di un farmaco non è la fine della sua valutazione, ma l’inizio di una fase completamente nuova di conoscenza».
Quanto siamo vicini a usare la farmacogenetica nella pratica clinica?
«In alcuni ambiti, in realtà, non stiamo più parlando di futuro, ci siamo già arrivati. Ci sono oggi situazioni nelle quali l’informazione genetica del paziente è concretamente utilizzata per scegliere un farmaco, evitarne un altro oppure adattarne la dose.
Il principio è piuttosto semplice. Ognuno di noi possiede piccole differenze genetiche che possono influenzare il modo in cui un farmaco è assorbito, metabolizzato, eliminato oppure il modo in cui interagisce con il suo bersaglio. Ciò significa che la stessa dose, somministrata a due persone apparentemente simili, può produrre concentrazioni del farmaco nel sito di azione molto diverse oppure effetti diversi.
Un esempio molto concreto riguarda alcuni farmaci antitumorali, come fluorouracile e capecitabina. Ci sono pazienti nei quali l’attività dell’enzima DPD, che serve a metabolizzare questi farmaci, è fortemente ridotta. In questi casi, il medicinale può accumularsi e provocare tossicità anche molto gravi. Per questo oggi, prima di iniziare determinate terapie con fluoropirimidine, è raccomandata la valutazione della funzionalità della DPD, anche attraverso test genetici. Nei pazienti con deficit completo questi trattamenti sono controindicati, mentre in caso di deficit parziale può essere necessario partire con dosi ridotte».
Quali sono oggi i principali limiti della farmacogenetica nella pratica clinica?
«Bisogna evitare un equivoco e cioè che la farmacogenetica non è una carta d’identità che ci dice con certezza quale farmaco funzionerà e quale no. La genetica è uno dei tasselli. La risposta al farmaco dipende anche dall’età, dalla funzionalità renale ed epatica, dalle altre terapie, dalle malattie concomitanti, dall’alimentazione, dall’aderenza al trattamento e da molti altri fattori. La vera sfida dei prossimi anni sarà quindi integrare tutte queste informazioni.
La farmacogenetica è già applicata per alcune specifiche coppie gene-farmaco
Ci sono poi ostacoli molto pratici, come la disponibilità dei test, i tempi necessari per ottenere il risultato, i costi, la formazione dei professionisti e soprattutto l’integrazione di queste informazioni nei sistemi informatici sanitari. Il dato genetico dovrebbe comparire, idealmente, nel momento in cui il medico prescrive il farmaco, con un’indicazione semplice e utilizzabile.
Quindi, alla domanda “quanto siamo vicini?” risponderei che per alcune coppie gene-farmaco siamo già nella medicina di precisione, ma per una farmacoterapia realmente personalizzata e sistematica abbiamo ancora diversi passi da compiere».
L’intelligenza artificiale può rendere più sicura la farmacovigilanza?
«Credo che l’AI abbia il potenziale per modificare profondamente non soltanto la farmacovigilanza, ma più in generale il modo in cui utilizziamo i Real World Data. Il motivo è semplice. Oggi disponiamo di una quantità enorme di informazioni, provenienti da fonti diverse, e la vera sfida non è più soltanto raccoglierle, ma riuscire a metterle in relazione e a ricavarne informazioni utili. Nessun essere umano potrebbe analizzare manualmente tutto questo materiale in tempi ragionevoli.
Tradizionalmente, uno degli approcci utilizzati in farmacovigilanza è cercare se una determinata coppia “farmaco-evento” compare più frequentemente di quanto ci aspetteremmo. L’AI può però aggiungere un ulteriore livello di analisi, può esaminare contemporaneamente un numero molto elevato di variabili e individuare relazioni, combinazioni e pattern complessi che potrebbero non essere immediatamente riconoscibili né con gli approcci tradizionali, né attraverso la sola analisi umana. Non significa che scopra automaticamente una nuova reazione avversa ma può indicarci dove guardare e far emergere delle associazioni che meritano poi di essere approfondite.
L’intelligenza artificiale può individuare pattern complessi e nuovi segnali di rischio
Ad esempio, il problema potrebbe non essere semplicemente “farmaco A – evento B”. Potremmo scoprire che l’evento compare soprattutto nei pazienti anziani che assumono contemporaneamente il farmaco A e il farmaco C, oppure in presenza di una determinata patologia o di una particolare sequenza temporale. Quando aumentano le variabili, per i metodi tradizionali diventa progressivamente più difficile riconoscere questi schemi».
Quali garanzie servono perché l’AI sia realmente affidabile in farmacovigilanza?
«Il punto fondamentale è che l’intelligenza artificiale deve aiutarci a formulare domande migliori, non darci risposte da accettare automaticamente. Un algoritmo può trovare una correlazione, ma non necessariamente sa spiegarne la causa. Può amplificare errori presenti nei dati di partenza, può funzionare molto bene nella popolazione sulla quale è stato sviluppato e molto meno in un’altra, oppure può produrre molti falsi segnali.
Per questo servono alcune garanzie precise, dati di buona qualità, validazione del modello prima dell’utilizzo, verifica delle prestazioni nel tempo, trasparenza su come è stato costruito, possibilità di ricostruire il processo che ha portato al risultato (riproducibilità), protezione dei dati personali e, soprattutto, supervisione umana.
L’AI deve supportare gli esperti, non sostituire la valutazione clinica e regolatoria
Non immagino una farmacovigilanza in cui un algoritmo decide autonomamente che un farmaco è pericoloso. Immagino piuttosto un farmacologo o un esperto di farmacovigilanza che dispone di strumenti molto più potenti per vedere prima ciò che altrimenti sarebbe molto difficile vedere».
Come coinvolgere di più i pazienti nella farmacovigilanza?
«Il contributo dei pazienti è importantissimo e, secondo me, dovrebbe essere valorizzato. Chi assume il farmaco vede una parte della terapia che il professionista sanitario non ha la possibilità di osservare continuamente. Il medico può valutare gli esami, può riconoscere un evento clinico importante, ma il paziente vive in prima persona e quotidianamente gli effetti del trattamento.
Ci sono reazioni che magari non portano a un ricovero e non sono considerate particolarmente gravi dal punto di vista clinico, ma che hanno un enorme impatto sulla qualità della vita del paziente come stanchezza, nausea, insonnia, difficoltà di concentrazione, alterazioni della vita sessuale, dolore, vertigini. Se questi disturbi non sono riferiti al medico, magari perché il paziente li considera poco importanti, rischiano di rimanere invisibili.
Integrare dati clinici, genetici e farmacologici può rendere la farmacovigilanza più predittiva
Fondamentale è dunque la comunicazione e l’informazione. In Italia tutti possono segnalare, anche i cittadini, come dicevo prima, una sospetta reazione avversa. È importante sottolineare la parola “sospetta”, perché non bisogna essere certi che sia stato il farmaco a causarla, saranno gli esperti a valutare quella segnalazione insieme a tutte le altre informazioni disponibili».
Come cambia la farmacovigilanza con il risk profile su misura?
«Storicamente la domanda della farmacovigilanza era “quali sono i rischi di questo farmaco?”. Oggi, però, possiamo aggiungerne una seconda e cioè “qual è il rischio di questo farmaco in questo specifico paziente?”, perché il rischio non è necessariamente uguale per tutti. La novità è la possibilità di mettere insieme informazioni che fino a qualche anno fa tendevano a rimanere separate: farmacovigilanza tradizionale, dati real-world, farmacogenetica, informazioni cliniche, politerapia, dati riferiti dai pazienti e strumenti di intelligenza artificiale.
Prevenire le reazioni avverse può ridurre conseguenze cliniche, organizzative ed economiche per il SSN
Questo potrebbe consentirci di passare gradualmente da una farmacovigilanza prevalentemente reattiva, nella quale identifichiamo un problema dopo che si è manifestato in un certo numero di persone, a una farmacovigilanza sempre più preventiva. Non riusciremo mai ad anticipare tutto, naturalmente, ma potremmo riconoscere molto prima quali pazienti meritano un monitoraggio maggiore».
Che cosa serve per rendere personalizzata la farmacovigilanza?
«Per arrivarci servono ancora alcuni passaggi. Abbiamo bisogno non solo di dati di qualità, ma di sistemi che riescano a dialogare tra loro. Una cartella clinica, un registro, una banca dati di farmacovigilanza e un laboratorio spesso raccolgono informazioni preziosissime, ma non necessariamente in una forma facilmente integrabile. Dobbiamo evitare che la medicina personalizzata produca nuove disuguaglianze. Se una tecnologia è disponibile soltanto in pochi grandi centri, non abbiamo raggiunto l’obiettivo.
Infine, serve formazione. Possiamo produrre il miglior algoritmo del mondo, ma se restituisce al medico un risultato incomprensibile non avrà alcun impatto. L’informazione deve diventare una decisione clinica semplice come monitorare, modificare una dose, evitare un’associazione, scegliere un’alternativa.
Più che immaginare una rivoluzione improvvisa, stiamo assistendo a un’evoluzione verso una farmacovigilanza più predittiva, più integrata e soprattutto più centrata sulle caratteristiche della singola persona
L’AI e i grandi dati sono strumenti potenti, ma il risultato finale deve sempre essere qualcosa di molto concreto, un farmaco utilizzato meglio e un paziente esposto al minor rischio possibile».
La gestione del rischio che impatto ha sul Servizio Sanitario Nazionale?
«Ha un impatto enorme, anche se spesso è poco visibile. Una reazione avversa evitabile ha conseguenze cliniche, organizzative ed economiche molto concrete per il SSN. Può significare un accesso al pronto soccorso, un ricovero, giorni aggiuntivi di degenza, esami diagnostici, visite specialistiche, utilizzo di altri farmaci per trattare la reazione avversa oppure la necessità di cambiare una terapia che stava funzionando.
Pensiamo a un paziente anziano che assume molti medicinali. Se un’interazione tra due farmaci causa un episodio di ipotensione, una caduta e una frattura, il problema non riguarda più soltanto quei due medicinali. Abbiamo un ricovero, eventualmente un intervento chirurgico, riabilitazione, assistenza territoriale e, soprattutto, una perdita di autonomia per quella persona.
La gestione del rischio serve proprio a cercare di prevenire una parte di questi eventi. Spendere qualcosa in più per prevenire una tossicità grave può evitare costi sanitari molto superiori successivamente. Non bisogna poi considerare soltanto il risparmio economico, poiché evitare una reazione avversa significa evitare sofferenza, perdita di qualità della vita e, in alcuni casi, conseguenze molto gravi per il paziente.
C’è poi un secondo aspetto, che è l’appropriatezza terapeutica. Gestire bene il rischio non significa utilizzare meno farmaci, ma utilizzare il farmaco giusto nel paziente giusto, nelle condizioni appropriate e con il monitoraggio necessario.
Probabilmente è proprio questo uno dei messaggi più importanti della farmacovigilanza moderna: non dobbiamo scegliere tra accesso alle terapie e sicurezza. L’obiettivo è far sì che i pazienti possano beneficiare dei farmaci quando ne hanno bisogno, riducendo quanto più possibile i rischi che possiamo prevedere e prevenire».
