Terapia genica e malattie rare: indicazioni e limiti dell’editing genetico

Le terapie geniche finora approvate vengono utilizzate per trattare in modo efficace alcune malattie rare prima ritenute incurabili. L’ultima evoluzione dell’ingegneria genetica, rappresentata dalla tecnologia dell'editing genetico CRISPR-CAS9, apre nuove possibilità di ricerca e di cura ma anche riflessioni etiche

I progressi della ricerca biomedica nell’ambito delle terapie geniche hanno sollevato importanti questioni etiche, in particolare per quanto riguarda l’applicazione della tecnologia dell’editing genetico.

La storia della terapia genica non ha inizio in questo secolo, ma negli anni ’70 del secolo scorso, quando alcuni ricercatori cominciarono a porsi la domanda se un DNA esogeno ‘buono’ potesse sostituire quello non funzionante che era causa di malattia nell’uomo.

Da allora sono stati fatti enormi passi in avanti, sia in materia di conoscenza del genoma umano e delle sue alterazioni, sia nella messa a punto di tecniche di ingegneria genetica in grado modificare il DNA, arrivando fino all’approvazione, da parte degli enti regolatori, di terapie geniche efficaci nei confronti di diverse malattie.

Oggi è possibile modificare, con grande precisione, il DNA di qualunque cellula, per eliminare alcune parti, correggerne e/o sostituirne altre

Se prima dell’editing genetico, la terapia genica consisteva nel fornire all’organismo, attraverso il trasferimento virale o non virale, una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che potesse compensarne il malfunzionamento, oppure utilizzare la tecnica del knockdown per ridurre o silenziare l’espressione di un gene mutato, oggi con l’entrata in campo della tecnologia dell’editing genetico e in particolare con il sistema CRISPR-CAS9, è possibile modificare, con grande precisione, il DNA di qualunque cellula, al fine di eliminare alcune parti, correggerne e/o sostituirne altre.

Il sistema si basa sulla combinazione di due elementi: la proteina Cas9 e un RNA guida che si appaia al DNA. La correzione può avvenire anche per una singola base e in qualunque porzione del genoma. La tecnica è facile e veloce e questo ne amplia le potenzialità terapeutiche in medicina e le applicazioni in agricoltura e nell’industria.

La scoperta del sistema CRISPR-CAS è derivata dallo studio dello Streptococcus pyogenes, e dall’uso del batterio di tale sistema per difendersi dai virus. Replicando, riprogrammando e semplificando il sistema, è stato possibile ottenere, nel 2012, la tecnica del ‘taglia e cuci’ in grado di modificare il DNA. Per tale scoperta è stato assegnato il Premio Nobel per la Chimica 2020 alle due ricercatrici Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna perché, come ha affermato Claes Gustafsson, capo del comitato del Nobel, “grazie a tale strumento è stato possibile sviluppare colture resistenti alle muffe, ai pesticidi e alla siccità. In medicina sono in corso sperimentazioni con nuove terapie contro i tumori e il sogno di poter curare malattie genetiche ereditarie sta diventando sempre più reale”.

Le possibili applicazioni terapeutiche riguardano in particolare alcune malattie rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la Talassemia, Emofilia B, X_SCID, Fibrosi cistica), i tumori, le malattie neurologiche come Alzheimer e Parkinson e infezioni come quella trasmessa da HIV.

Tale tecnica è stata al centro di importanti dibattiti sulle possibili implicazioni future e su un’autoregolamentazione sia su territorio nazionale che internazionale.

L’editing genetico sulla linea somatica e sulla linea germinale

Il 23 febbraio 2017, la Presidenza del Consiglio dei Ministri, insieme al Comitato Nazionale per la Bioetica, ha pubblicato un documento dal titolo ‘L’editing genetico e la tecnica CRISPR-CAS9: considerazioni etiche’, dal quale emergono sia punti di condivisione, sia visioni contrapposte, soprattutto sulla possibilità di avviare sperimentazioni sulla linea germinale utilizzando la tecnica CRISPR-CAS9.

Il Comitato si dichiara favorevole alla sperimentazione in vitro e animale, secondo le regole internazionali, e ritiene eticamente auspicabile un incremento della ricerca sulle cellule somatiche umane, sia nell’ambito della ricerca in laboratorio che nell’ambito della ricerca clinica o in vivo.

Rispetto all’editing genomico sulla linea germinale umana, si ritiene non lecita la sperimentazione su gameti, destinati al concepimento, e embrioni umani, destinati all’impianto, concordando sull’opportunità di una moratoria sulla ricerca clinica o in vivo, per ragioni di sicurezza ed efficacia della tecnica.

Per l’editing genetico in laboratorio sui gameti non destinati alla riproduzione e su embrioni in vitro non destinati all’impianto, i pareri sono discordanti. In particolare, chi è favorevole, sottolinea l’importanza della ricerca di base sulla linea germinale, sia per finalità conoscitive sia per le potenziali applicazioni terapeutiche. I dubbi invece sono relativi alla mancanza di sicurezza della tecnica, all’impossibilità di valutarne l’efficacia e per questioni di giustizia che riguardano la distribuzione di risorse scarse.

Anche l’OMS si è pronunciata con un report pubblicato il 12 luglio 2021 dal titolo ‘Human Genome Editing: Recommendations’, tracciando linee guida flessibili e individuando criticità e potenzialità. In particolare si evidenzia la necessità di un’accessibilità equa a livello mondiale e si individuano specifici strumenti, istituzioni e contesti grazie ai quali implementare la ricerca sul genoma umano, con regole condivise e azioni di vigilanza.

Nel mese di marzo 2023 si è tenuto a Londra il terzo Summit internazionale sull’editing genetico umano, organizzato da UK Royal Society,  US National Academies of Sciences and Medicine e The World Academy of Sciences, al quale hanno partecipato ricercatori provenienti da tutto il mondo. Le dichiarazioni del Comitato organizzatore, formulate a fine Summit, sono state le seguenti:

  • i notevoli progressi dell’editing genetico sulla linea somatica hanno dimostrato la possibilità di curare malattie prima ritenute incurabili anche se rimane il problema dei costi troppo elevati. Per questo è necessario e urgente uno sforzo globale per garantire accesso equo a questo tipo di trattamenti;
  • l’editing genetico sulla linea germinale ereditabile è ad oggi inaccettabile. Non vi sono ancora i presupposti per standard di sicurezza ed efficacia;
  • per garantire la sicurezza dell’editing genetico sulla linea somatica è necessario un follow-up di lungo periodo per comprendere bene le conseguenze di questo tipo di intervento e identificare in anticipo eventuali effetti avversi;
  • l’editing genetico sulla linea germinale per scopi di ricerca di base dovrebbe continuare per comprendere meglio aspetti precoci dello sviluppo e valutare come le tecniche potrebbero essere usate per correggere alterazioni genetiche causa di malattie

Malattie rare e terapie geniche in Italia

In Italia, l’Osservatorio Malattie Rare (O.Ma.R.), nato nel 2010, ha come obiettivo quello di aumentare la sensibilità dell’opinione pubblica in materia di malattie rare, tumori rari e farmaci orfani, attraverso una comunicazione chiara e scientificamente corretta su ricerca, legislazione, servizi e assistenza di cui i malati possono usufruire. Uno dei progetti portati avanti è l’Osservatorio Terapie Avanzate attraverso il quale vengono illustrate le varie tipologie di terapie utilizzate, come le diverse tecniche di terapia genica, le terapie cellulari e altre terapie di precisione, focalizzandosi sui recenti progressi in ogni specifico ambito.

Abbiamo intervistato la Dott.ssa Ilaria Ciancaleoni Bartoli, fondatrice e direttore di O.Ma.R., per comprendere meglio l’importanza della ricerca nelle malattie rare, le esigenze legate a terapie appropriate e accessibili a tutti.

Quante sono ad oggi le malattie rare senza una cura?

Ilaria Ciancaleoni Bartoli

Sono circa 10mila malattie rare note, per lo più di origine genetica e purtroppo sono poco più di un centinaio quelle che hanno una terapia specifica, che non sempre però significa guarigione. Spesso i danni prodotti dalla malattia prima della terapia sono irreversibili, in altri casi non tutti i sintomi possono essere annullati. Le terapie geniche sono tra le terapie che producono risultati più radicali, fino al raggiungimento di una vita pressoché normale, soprattutto se attuate tempestivamente, cioè prima che ci siano danni irreversibili. Insomma, la grandissima parte delle malattie rare non ha una terapia specifica e tantomeno definitiva, c’è moltissimo da fare nel campo della ricerca e le terapie avanzate avranno un ruolo fondamentale in questo ambito.

Quante sono invece le patologie rare che hanno trovato una cura, ad oggi, grazie alla terapia genica?

Attualmente, sono 8 le terapie geniche che hanno ricevuto autorizzazione nell’Unione Europea e che sono sul mercato con indicazioni per malattie rara:

  • Imlygic per melanoma inoperabile
  • Strimvelis per ADA- SCID, una rara e gravissima forma di immunodeficienza
  • Luxturna per distrofia retinica ereditaria
  • Zolgensma per SMA, l’Atrofia Muscolare Spinale
  • Libmeldy per leucodistrofia metacromatica
  • Upstaza per AADC, l’ultima approvata pochi giorni fa in ordine di tempo, per una rarissima   malattia che colpisce il sistema nervoso centrale
  • Roctavian per emofilia A grave
  • Hemgenix per emofilia B grave e moderatamente grave

In Italia sono autorizzate e rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) 4 di queste terapie: Strimvelis, Luxturna, Zolgensma, Libmeldy. Mentre Upstaza ha ricevuto l’approvazione dalla Commissione Europea a luglio 2022 e deve finire l’iter di rimborsabilità in Italia; nel frattempo verrà somministrata ricorrendo a strumenti di accesso precoce.

Il Servizio Sanitario Nazionale è molto eterogeneo sul territorio, basti pensare allo screening neonatale per alcune patologie rare. Cosa sta succedendo sul nostro territorio?

Ormai si fa anche fatica a parlare di Servizio Sanitario Nazionale, il ruolo delle Regioni è determinante. Nonostante ci siano delle norme nazionali e l’esistenza dei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), siamo ben lontani dall’offrire le stesse opportunità e la stessa assistenza, in tempi uniformi, a tutte le persone che ne hanno bisogno.

Nelle malattie rare, dove i pazienti sono pochi e distribuiti in tutte le Regioni, queste le disparità sono ancora più evidenti

Nelle malattie rare, dove i pazienti sono pochi e distribuiti in tutte le Regioni, queste disparità sono ancora più evidenti e ci sarebbe bisogno di una cabina di regia nazionale, prevista dal Testo Unico Malattie Rare di cui si attende ancora la piena attuazione con l’approvazione dei decreti mancanti. Ci sono Regioni in cui i nuovi farmaci sono disponibili in tempi brevi, altre che vanno ben oltre i termini stabiliti dalla legge. Ci sono amministrazioni regionali che hanno introdotto esenzioni per i farmaci di fascia C e anche per gli integratori, se previsti dal piano terapeutico, mentre altre non lo hanno fatto perché non vogliono o perché, se sottoposte a piano di rientro, non possono.

Stessa cosa vale per lo screening neonatale che è una misura di prevenzione secondaria straordinaria: la maggior parte delle Regioni per fortuna si è, se pur lentamente, messa in regola nel ricercare le 49 malattie metaboliche previste dalla legge 167/2016, ma solo alcune hanno avuto la volontà e la capacità di andare oltre, anticipando un aggiornamento nazionale della lista che doveva avvenire da tempo, ma non ha mai visto la luce. Un altro decreto bloccato a livello centrale e che produce disparità nel diritto alla vita e alla salute. Il caso della SMA – Atrofia Muscolare Spinale è esemplare: ci sono stati pareri positivi in tutti i tavoli ministeriali, eppure il decreto è rimasto nei cassetti del Ministero della Salute. Diverse Regioni si sono mosse per contro proprio e i bambini che vi nascono hanno un’opportunità di salute ad altri negata.

Non sono pochi i casi di ritiro dal mercato di terapie geniche efficaci e il definanziamento in ricerca a causa della poca redditività. Come agire?  Bisogna continuare a ragionare in termini di redditività quando si parla di malattie?

Credo che ci sia prima di tutto un punto fermo da tenere: una terapia che funziona e per di più funziona in modo da cambiare totalmente la vita come nel caso delle terapie geniche, fino ad arrivare alla tanto impegnativa parola ‘cura’, deve essere assicurata. Il punto è quindi come fare. Se avessi una risposta il problema sarebbe già risolto, purtroppo però così non è. Per fortuna fino ad oggi i ritiri per motivi commerciali sono stati pochi, ma è possibile che aumentino con il progressivo sviluppo di nuove terapie e con le maggiori difficoltà del SSN a sostenerne i costi. La soluzione di problemi complessi, come questo, è certamente a sua volta complessa e per arrivarci, o avvicinarsi per quanto possibile, sarà necessario muovere diverse leve. Intanto bisognerebbe smettere di ragionare a compartimenti stagni, da una parte la spesa per farmaci e dall’altra il peso economico della malattia in termini di invalidità e assistenza.

Ci domandiamo quanto costa curare un malato raro, invece dovremmo sottrarre da questo importo quanto si risparmierà dal momento in cui avrà una vita sana

Ci domandiamo quanto costa curare un malato raro, dovremmo invece sottrarre da questo importo quanto si risparmierà dal momento in cui avrà una vita sana. Ma questo semplice calcolo non viene fatto. Se lo si facesse, in molti casi il costo reale sarebbe decisamente minore. Ovviamente ciò significa immettere sul mercato, a determinati prezzi, solo terapie veramente efficaci e che cambiano la vita. Per fare questo occorre un’attenta valutazione dei dati di efficacia, da effettuare a livello europeo. Va poi trovato un meccanismo di pagamento che sia adeguato tanto per le aziende quanto per il SSN. Infine, ma non ultimo, dovremmo finanziare di più il fondo sanitario, un aspetto essenziale non solo per garantire le terapie avanzate, ma tutti i livelli di cura.

Pensando al domani. Che futuro vede per i bambini del domani con patologie rare? Nutre delle speranze nello sviluppo della terapia genica sulla linea germinale?

Per i bimbi con alcune malattie rare il futuro potrà essere radicalmente diverso, se si riuscirà a incentivare una diagnosi sempre più precoce, a partire dallo screening neonatale, e se si troverà soluzione alla sostenibilità. Basti guardare a ciò che sta già succedendo nella SMA. Per quel che riguarda la terapia genica su linea germinale, entriamo nel campo dell’editing genomico. Al momento, è vietato modificare il DNA della linea germinale sia perché non si conoscono ancora bene tutte le potenzialità e i rischi, sia perché diventa una modifica che viene ereditata dalla progenie e di fronte a queste prospettive bisogna procedere con il massimo della sicurezza e quanti più dati possibile.

È un dibattito con grandi implicazioni etiche: ad oggi non si è in grado di procedere in questa direzione con sicurezza, ma ciò non vuol dire che per il futuro si debba escludere a priori. Per il momento però è meglio procedere passo dopo passo e prepararsi all’arrivo dell’editing sulla linea somatica in clinica, lì c’è ancora molto da fare ed è una prospettiva sicuramente promettente per il prossimo futuro. È probabile che la prima autorizzazione sarà sulla B-talassemia. La scienza ha i suoi tempi e vanno rispettati.