Diagnosi della Sindrome da Deficit del Trasportatore del Glucosio (GLUT1 DS) mediante citofluorimetria (METAglut1™ test): una indagine di HTA

La Sindrome da Deficit del Trasportatore del Glucosio (Deficit di glut1, G1D, Glut1D, Malattia di De Vivo o Glut1DS), è una patologia genetica rara (con una prevalenza in Italia 1:24000) che compromette il regolare trasporto del glucosio attraverso la barriera emato-encefalica dal sangue al cervello traducendosi in una riduzione del glucosio a livello encefalico, con conseguenze gravissime sull’organismo. Questa patologia, che si presenta con sintomi neurologici con esordio in età pediatrica, si manifesta tipicamente con epilessia farmacoresistente, di varia gravità fino all’encefalopatia epilettica, disabilità intellettiva e disturbi del movimento [Associazione Italiana Glut1, 2023].

La metodica standard di diagnosi prevede la puntura lombare, con lo scopo di evidenziare una bassa concentrazione liquorale di glucosio in rapporto alla glicemia, è la ricerca di mutazioni patogenetiche nel gene SLC2A1, responsabile di questa malattia, individuate tramite sequenziamento genico (NGS). Entrambe le metodiche presentano importanti limiti: la prima è un esame invasivo, mentre la seconda prevede dei tempi di refertazione che possono sfiorare i 6-9 mesi.

In considerazione della gravità della patologia, risulta essenziale effettuare una diagnosi in maniera rapida

In considerazione della gravità della patologia, risulta essenziale effettuare una diagnosi in maniera rapida, permettendo così ai pazienti di intraprendere la dieta chetogenica: terapia indispensabile per la stabilizzazione e la regressione totale o parziale della malattia [Veggiotti et al, 2014; Kass et al, 2016; Kossoff et al, 2012]. Il razionale della dieta chetogenica consiste nella produzione dei corpi chetonici da parte del fegato, che sopperiscono alla mancanza degli zuccheri, diventando la fonte energetica primaria del cervello. La dieta chetogenica risulta essere il trattamento gold standard per questa patologia. Rappresenta un trattamento curativo e non solo sintomatico, l’unico in grado di risolvere o mitigare i disturbi neurologici associati alla malattia al punto che la maggior parte dei pazienti non ha più bisogno di assumere farmaci per controllare le crisi epilettiche [Kossoff et al, 2012; Klepper et al, 2013].

Da pochi anni è disponibile un nuovo test diagnostico per il Glut1DS, chiamato METAglut1™, che, con un semplice prelievo di sangue, permette di avere il risultato in soli due giorni, con una sensibilità (ovvero la proporzione dei malati che vengono classificati in maniera corretta) dell’80% e una specificità (probabilità che un individuo sano risulti negativo al test) del 99%. Il test, prodotto dall’azienda francese Metafora, è attualmente disponibile in Francia, Belgio, Lussemburgo, Germania, ma non ancora in Italia [Fuggetta, 2021].

I vantaggi che questa tecnologia offre ai pazienti sono legati all’accelerazione dei tempi di diagnosi, e quindi all’avvio tempestivo della dieta chetogenica, e alla precoce identificazione dei pazienti paucisintomatici o asintomatici. Dal punto di vista aziendale l’introduzione della tecnologia comporta un miglioramento dell’assistenza e una riduzione del numero di mancate diagnosi o diagnosi tardive che portano ad aumentati costi (ricoveri ospedalieri ripetuti per effettuare indagini diagnostiche e procedure terapeutiche date dalla scarsa risposta di questa patologia ai farmaci antiepilettici tradizionali).

La diagnosi precoce è importante perché permette di migliorare lo stato di salute dei pazienti, evitando trattamenti inappropriati

Sulla base di quanto illustrato, è facilmente intuibile come, all’interno di tale contesto, la diagnosi precoce è importante perché permette di migliorare lo stato di salute dei pazienti, evitando trattamenti inappropriati che possono risultare inefficaci (ad esempio, somministrando farmaci epilettici, ma senza prescrivere una dieta chetogenica) e non in grado di sopperire al cronico deficit energetico e quindi alla progressione della malattia.

Alla luce della rilevanza della tematica, l’obiettivo dell’indagine è quello di fornire una panoramica del potenziale impatto che l’utilizzo di questa tecnologia potrebbe avere per i pazienti con età inferiore ai 18 anni affetti da deficit di Glut1 in sostituzione alla diagnosi tradizionale (o tecnologia tradizionale), contestualizzando i risultati all’interno dell’ASST Fatebenefratelli Sacco – Milano e in particolare presso l’Ospedale Buzzi di Milano, unico centro sperimentatore del kit in Italia.

Il raggiungimento dell’obiettivo di cui sopra permetterà di fornire una risposta alla seguente policy question: “Esiste un reale vantaggio derivante dall’introduzione di una nuova tecnologia in grado di diagnosticare la Sindrome da Deficit del Trasportatore del Glucosio, prendendo in considerazione il punto di vista aziendale, senza tralasciare il beneficio clinico per i pazienti?”

Metodologia

Per il raggiungimento dell’obiettivo è stata condotta una valutazione di Health Technology Assessment (HTA) procedendo alla disamina delle 9 dimensioni previste dal Core Model di EUnetHTA [EUnetHTA, 2016]: rilevanza generale della patologia, rilevanza tecnica, sicurezza, efficacia, impatto economico-finanziario, impatto organizzativo, aspetti etici e sociali, impatto di equità, impatto legale.

Come sopra illustrato, l’analisi è stata condotta assumendo il punto di vista aziendale e in particolare quello dell’Ospedale dei Bambini “Vittore Buzzi”, facente parte dell’ASST Fatebenefratelli-Sacco di Milano, interessato a valutare in maniera sistematica la possibile introduzione della tecnologia innovativa METAglut1™ nella pratica clinica. Nello specifico è stata condotta una comparazione in riferimento alle due metodiche di diagnosi: si specifica come per tecnologia tradizionale si farà riferimento alla diagnosi di Glut1-DS ottenuta tramite biochimica con rachicentesi e genetica con sequenziamento NGS; mentre per tecnologia innovativa si farà riferimento alla diagnosi di Glut1-DS con test METAglut1™.

I risultati dell’analisi della letteratura sono stati utilizzati per popolare le dimensioni di efficacia, sicurezza, rilevanza generale e rilevanza tecnica

Per la disamina delle nove dimensioni di indagine, è stata dapprima individuata la letteratura di riferimento, utilizzando come banche dati Medline/Pubmed, Scopus e Wiley Online Library, e successivamente si è proceduto con una revisione sistematica del materiale stesso. La bontà degli articoli eleggibili è stata validata sia da un punto di vista qualitativo, mediante la scala CASP, sia da un punto vista quantitativo, usando l’IMPAQHTA model [Foglia et al, 2018]. I risultati dell’analisi della letteratura sono stati utilizzati per popolare le dimensioni di efficacia, sicurezza, rilevanza generale e rilevanza tecnica.

Per la corretta valutazione dell’impatto economico-finanziario correlato all’introduzione del kit innovativo, sono stati implementati strumenti quantitativi propri dell’economia sanitaria. Nello specifico, è stata condotta un’analisi di processo per valorizzare economicamente i percorsi paziente, definiti in base ai sintomi presentati e alla tecnologia utilizzata. In secondo luogo, è stata effettuata una Budget Impact Analysis, assumendo un orizzonte temporale di 12 mesi, così da comprendere la sostenibilità finanziaria dell’adozione della nuova tecnologia e comparando uno scenario AS IS (scenario che prevede la completa assenza di METAglut1™ per la diagnosi della patologia), con più scenari TO BE, che si differenziano sulla base del tasso di penetrazione di METAglut1™ all’interno della pratica clinica ospedaliera.

Infine, per la disamina delle dimensioni di equità (in termini di accessibilità alle cure), di impatto legale, sociale e organizzativo, nonché per confermare il profilo di efficacia e di sicurezza derivante dalla letteratura, è stato predisposto e, in seguito, somministrato un questionario qualitativo a 4 professionisti (3 neurologi infantili e 1 genetista) che si occupano di diagnosi della patologia, nonché di gestione del paziente con la Sindrome da Deficit del Trasportatore del Glucosio. Nello specifico, è stato utilizzato un approccio comparativo tra diagnosi tradizionale(o tecnologia tradizionale) e diagnosi innovativa (o tecnologia innovativa), utilizzando una scala di valutazione variabile da un minimo di -3 (tecnologia meno performante) a un massimo di + 3 (tecnologia più performante) [Mitton et al, 2011].

A conclusione della fase di assessment delle dimensioni, è stata simulata la fase di appraisal della tecnologia, implementando un’analisi decisionale a criteri multipli (MCDA), così da comprendere la tecnologia con un più alto valore aggiunto.

Risultati

Risultati derivanti dalla letteratura

Per un’adeguata analisi di letteratura è stato, in primo luogo, strutturato il PICO d’indagine come di seguito.

È stato così possibile consultare le principali banche dati a carattere scientifico, tra cui Scopus, Pubmed e Wiley Online Library.

Sono stati identificati 120 paper, dei quali 11 (3 systemic review, 2 case control study, 2 cohort study, 1 randomized controlled trial e 3 qualitative research) sono stati considerati per popolare le dimensioni dell’HTA: Verrotti et al, 2012; Leen et al, 2013; Hu et al, 2021; Gramer et al, 2012; Zaman et al, 2018; Castellotti et al, 2019; Ebinger et al, 2004; Larsen et al, 2015; Gras et al, 2017; Dozieres-Puyravel et al, 2019; Klepper et al, 2020.

La qualità di tali materiali, in termini di completezza e coerenza, è stata validata da CASP Checklist, dalle quali è emersa una buona credibilità per la quasi totalità dei paper considerati. Essendo però una scala di validazione qualitativa sono anche state create tabelle di sintesi dell’IMPAQHTA Model, grazie al contributo di 7 valutatori, i quali hanno attribuito un punteggio variabile da 1 a 4 alla completezza e replicabilità dei risultati, nonché alla qualità complessiva della pubblicazione: tutti gli 11 paper presentano un punteggio medio almeno superiore a 2,33, ma la maggior parte di essi ha un punteggio intorno a 3,00, dimostrandosi quindi di buona qualità, con risultati completi e replicabili anche all’interno del contesto nazionale e locale di riferimento.

La letteratura così reperita è stata utilizzata per identificare il profilo di sicurezza e di efficacia delle tecnologie oggetto di indagine.

Per quanto riguarda il parametro di sicurezza, a seguito della puntura lombare, si riscontra una probabilità del 18% di sviluppare cefalea, del 24% di avere esperienza di lombalgia, e del 23% di insorgenza di nausea [Ebinger et al, 2004]. Tali eventi avversi possono debilitare il paziente mediamente nei due giorni successivi all’esecuzione del test e possono essere alleviati grazie a riposo, idratazione e farmaci antidolorifici. Il paziente, dunque, insieme al caregiver (in quanto si tratta di paziente minorenne) non deve generalmente recarsi in una struttura ospedaliera: gli eventi avversi non rappresentano un costo aziendale per l’ASST di riferimento. Al contrario, non si riscontrano eventi avversi ricorrendo a pannelli genetici e METAglut1™.

Da un punto di vista di efficacia, la letteratura conferma la rapidità della diagnosi. Attualmente il tempo medio che intercorre tra esordio dei sintomi e diagnosi con tecnologiatradizionaleè di 1-3 anni; di contro, la tecnologia innovativa permette di ottenere un esito entro 3-6 mesi. Per completare il profilo di efficacia, sono stati reperiti dati real-life derivanti dal database dei pazienti seguiti presso la neurologia pediatrica dell’Ospedale Buzzi, così da comprendere la percentuale di pazienti che vengono testati e che ricevono, così una diagnosi. Infatti, mediante la diagnosi standard, vengono testati solamente coloro che presentano sintomi certamente riconducibili al glut1 e che risultano essere circa il 40% del totale. Il 60% dei pazienti, di conseguenza, non riceve una diagnosi. Mediante diagnosi innovativa, invece, trattandosi di uno strumento di screening, viene testato e quindi diagnosticato (positivamente o negativamente) il 100% dei pazienti.

Risultati della valutazione economico – finanziaria

Per una corretta valorizzazione economica del percorso del paziente, sono stati delineati 5 percorsi:

1. paziente che presenta sintomi certamente riconducibili a glut1 e che viene testato con tecnologiatradizionale e risulta quindi positivo;
2. paziente che presenta sintomi certi, viene testato con tecnologia tradizionale ma risulta negativo e viene quindi effettuato un ulteriore test di approfondimento (MLPA) per confermare o smentire la negatività;
3. paziente che presenta sintomi non certi e non viene quindi testato con tecnologia tradizionale;
4. paziente che presenta sintomi e, una volta testato con tecnologia innovativa, risulta positivo e quindi viene anche testato con tecnologia standard (per confermare la positività);
5. paziente che presenta sintomi e, una volta testato con tecnologia innovativa, risulta negativo.

Come mostra la Tabella 1, lo scenario con valorizzazione del percorso più elevata è senza dubbio il numero 4 in quanto il paziente deve essere testato con tutte le tecnologie per ricevere una diagnosi certa. Lo scenario più economico, invece, per la struttura ospedaliera, è il 3, in quanto il paziente non viene sottoposto ad alcun test, conducendo però ad una mancata diagnosi.

Tabella 1 – Valorizzazione economica dei percorsi

In ultima istanza, l’analisi di impatto sul budget ha considerato come popolazione target i pazienti pediatrici affetti da Glut1-DS in cura presso l’ASST Fatebenefratelli Sacco e in particolare presso l’Ospedale pediatrico Buzzi di Milano. Nello specifico il bacino reale è costituito da 200 pazienti presi in carico dall’ospedale milanese, a fronte di un bacino potenziale italiano pari a 413 individui [ISTAT, 2021].

Dall’analisi di impatto sul budget (Tabella 2), si osserva immediatamente come all’aumentare dell’utilizzo della tecnologia innovativa aumenti anche l’impatto sul budget rispetto allo scenario basale (in cui non si ricorre a test innovativo). Ciò è dovuto, come già accennato, al fatto che mediante tecnologia innovativa, in caso di positività a METAglut™, sia previsto comunque di ricorrere anche a tecnologia tradizionale per diagnosticare la patologia. Nonostante però questa necessità di investimento addizionale, si conferma l’importanza di poter predisporre di un test di screening in grado di offrire una risposta certa a tutti i pazienti che presentano sintomi riconducibili a glut1.

All’interno di tale analisi è stato considerato anche il costo organizzativo (pari a 121,00 €) da sostenere per la formazione (e dunque la mancata produttività) del tecnico di laboratorio che deve apprendere il funzionamento della tecnologia innovativa.

Tabella 2 – Analisi di impatto sul budget

Il paziente non testato risulta poco impattante a livello economico solo durante il primo anno, ma considerando un orizzonte temporale più ampio il costo aumenta esponenzialmente

La medesima valorizzazione economica del percorso è stata effettuata considerando 7 anni di analisi, in quanto i pazienti che nei primi 12 mesi non vengono testati, saranno soggetti negli anni successivi ad un aggravarsi dei sintomi; tali pazienti saranno poi sottoposti ad ulteriori indagini cliniche strumentali per il persistere dei loro disturbi, che saranno sempre più riconducibili a glut1 e che dovranno quindi essere sottoposti a test. Di conseguenza, il paziente non testato risulta poco impattante a livello economico solo durante il primo anno, ma considerando un orizzonte temporale più ampio il costo aumenta esponenzialmente.

Calcolando il valore del percorso nei 7 anni, sempre ponderato rispetto alla percentuale di pazienti testati, la valorizzazione economica dei percorsi risulta esser mediamente pari a 4.596,90 € per la tecnologia standard e pari a 6.100,58 € per la tecnologia innovativa, a fronte di una diagnosi avvenuta tempestivamente.

Le dimensioni qualitative

Le Tabelle 3-8 mostrano le percezioni degli esperti coinvolti, in riferimento alle dimensioni di efficacia, sicurezza, impatto sociale ed etico, impatto sull’equità, impatto organizzativo e impatto legale.

Tabella 3 – Percezioni dei professionisti coinvolti: impatto sulla sicurezza

Tabella 4 – Percezioni dei professionisti coinvolti: impatto sull’efficacia

Tabella 5 – Percezioni dei professionisti coinvolti: impatto sull’equità

Tabella 6 – Percezioni dei professionisti coinvolti: impatto sociale ed etico

Tabella 7 – Percezioni dei professionisti coinvolti: impatto legale

Tabella 8 – Percezioni dei professionisti coinvolti: impatto organizzativo

In riferimento agli impatti clinici di sicurezza e di efficacia, i valutatori hanno espresso una preferenza della diagnosi innovativa rispetto a quella tradizionale. Da un lato, per quanto concerne il profilo di sicurezza, la media per la diagnosi tradizionaleè pari a 0,39, mentre è pari a 0,46 per la diagnosi innovativa: ciò testimonia che entrambi gli strumenti diagnostici hanno un impatto poco rilevante su eventi avversi di tutte le entità e sulla sicurezza generica di paziente, ambiente e professionisti sanitari. Il valore che si discosta maggiormente rispetto alla media riguarda l’impatto sulla sicurezza generale della tecnologia innovativa con valore di 1,25, superiore rispetto a quello del medesimo indicatore per la tecnologia tradizionale (valore di 0,75), a giustificazione del fatto che con un semplice prelievo venoso possono essere evitate procedure più invasive, come la puntura lombare. Dall’altro, le opinioni dei professionisti coinvolti risultano essere superiori per tutti e tre gli item che caratterizzando la dimensione di efficacia.

Da un punto di vista di accessibilità alle cure, è possibile affermare che le due tecnologie non divergono tra loro per questo parametro (tecnologiatradizionale: -0,17 versus tecnologia innovativa: 0,00). La nuova tecnologia allo stato attuale è poco accessibile sul territorio nazionale e può quindi generare fenomeni di migrazione sanitaria verso le strutture che la utilizzano. Al contrario, la tecnologia tradizionale è diffusa a livello italiano, ma non garantisce un elevato livello di equità generale.

Similmente all’impatto sull’equità, anche per l’impatto sul bisogno sanitario e sugli aspetti di natura etica, le due tecnologie non presentano punteggi medi nettamente differenti, ma entrambi intorno allo zero. Nel dettaglio, la tecnologia tradizionale (-0,08) presenta un valore negativo in termini di impatto sui costi sociali che devono essere sostenuti dal paziente, in quanto non tutti coloro che presentano sintomi vengono immediatamente testati e curati. La tecnologia innovativa (0,92), invece, ha un impatto positivo sulla qualità di vita del paziente e sul livello di soddisfazione generale del paziente stesso.

Prendendo in considerazione la dimensione organizzativa, si riscontra come la tecnologia innovativa presenta un punteggio di 1,00, rispetto alla prassi clinica attuale che è caratterizzata da un punteggio di 0,00. In particolare, i punteggi relativi alla tecnologia innovativa di tutti gli item sono positivi e intorno al valore medio, ad eccezione dell’item concernente la formazione del personale responsabile della procedura, che presenta un punteggio pari -0,50. Diversamente, la tecnologia tradizionale presenta 4 item con punteggio negativo, 3 con punteggio intorno alla media e uno nettamente superiore rispetto alla media e alla tecnologia tradizionale (in riferimento al medesimo item).

Non emergono differenze, infine, per quanto concerne l’impatto legale.

A seconda del percorso e della tecnologia con cui viene diagnosticato il paziente differiscono notevolmente i costi sociali

Dall’analisi delle percezioni, si riscontra come molto importante sia il punto di vista del paziente e della famiglia in generale. Nello specifico, a seconda del percorso e della tecnologia con cui viene diagnosticato il paziente differiscono notevolmente i costi sociali, ovvero direttamente sostenuti dal paziente. Come si può osservare dalla Tabella 9, il costo sociale medio (ponderato rispetto alla percentuale di pazienti testati) è nettamente inferiore per la tecnologia innovativa rispetto alla tradizionale, con un delta di 956,81 € (56%), considerando i primi 12 mesi di analisi.

Tabella 9 – Definizione del costo sociale

*All’interno del percorso 2, tali voci di costo sono state considerate solo per quel 5% dei soggetti che a seguito dell’esecuzione del test + MLPA risultano essere negativi

Conclusione

A corredo della fase di assessment è stata condotta un’analisi decisionale a criteri multipli (MCDA). Come mostra la Figura 1, la tecnologia tradizionale ha acquisito un punteggio pari a 0,63 mentre la tecnologia innovativa ha acquisito un punteggio pari a 0,71.

Grazie alla rapidità con cui si ottiene una prima diagnosi grazie al METAglut1™ è possibile migliorare la qualità di vita sia del paziente, sia del caregiver

La differenza sostanziale riguarda la dimensione dell’efficacia, a favore della tecnologia innovativa (0,14) rispetto a quella tradizionale (0,08), per via dell’aumento notevole di pazienti sottoposti a test e quindi diagnosticati. Infatti, grazie al ruolo di strumento di screening della tecnologia innovativa, la stessa permette a tutti i pazienti (sia coloro che presentano sintomi dubbi, sia certi) di ricevere una diagnosi. Al contrario, mediante la tecnologia tradizionale, solamente il 40% dei pazienti viene testato e riceve così una diagnosi. Inoltre, grazie alla rapidità con cui si ottiene una prima diagnosi grazie al METAglut1™ è possibile migliorare la qualità di vita sia del paziente, sia del caregiver.

Si ricorda però che tale strumento ad oggi è solo di screening e risulta quindi necessario eseguire anche puntura lombare e pannelli genetici per verificare la positività alla Sindrome del deficit del Trasportatore del Glucosio.

Figura 1 – Analisi decisionale a criteri multipli

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