Intervista a Paola Pisanti, Consulente esperto malattie croniche, Ministero della Salute

Innanzitutto, ci ricorda quali sono gli obiettivi del Piano Nazionale Cronicità (PNC)?

Il Piano è stato approvato in Conferenza Stato-Regioni a settembre del 2016 e si divide in 2 parti. La prima parte è focalizzata sulla persona con malattia cronica indipendentemente dalla malattia che ne determina la cronicità e presenta obiettivi generali validi per tutte le patologie. Anzi, il Piano segue il cittadino prima ancora che sviluppi una patologia, dal momento in cui viene individuato come portatore di fattori di rischio. Il primo passo riguarda quindi la prevenzione, laddove esistano delle misure da mettere in atto per evitare l’insorgenza di patologie prevenibili, oppure la diagnosi precoce, per le patologie non prevenibili. La tempestività della diagnosi è un obiettivo fondamentale del Piano perché in moltissime patologie croniche la diagnosi avviene con grande ritardo rispetto a quanto previsto dalle linee guida. Un altro elemento chiave riguarda l’epidemiologia, intesa non solo a fini di ricerca ma anche di programmazione sanitaria: in particolare, le Regioni sono sollecitate ad utilizzare l’epidemiologia per operare una stratificazione della popolazione in base ai bisogni dei pazienti, che possono essere molto diversificati pur nell’ambito della stessa patologia cronica.

La parte centrale del Piano riguarda la presa in carico della persona che riceve una diagnosi di malattia e accede al Servizio sanitario. Il paziente, da qualsiasi “porta” acceda (la medicina generale, il pronto soccorso oppure uno screening specifico che consenta di individuare un soggetto a rischio), deve essere indirizzato ad un determinato Percorso Diagnostico-Terapeutico-Assistenziale (PDTA), che rappresenta lo strumento principale di assistenza e cura. Ma il Piano va anche oltre, e indica alle Regioni la necessità di stabilire un Piano personalizzato del paziente, che tenga conto dei bisogni complessi dell’individuo e comprenda non solo gli aspetti clinici o sanitari ma tutti gli elementi che influenzano la quotidianità della persona. Ad esempio, si tratta di valorizzare l’empowerment e l’engagement del paziente, a partire dalla comunicazione della diagnosi, con l’obiettivo di arrivare ad un soggetto che, pur presentando una patologia cronica, sia in salute. Il Piano prevede inoltre un Patto di cura, che si deve stabilire con il medico e il team multidisciplinare. Per ogni fase sono state individuate strategie e azioni da mettere in atto a livello regionale, inclusa la valutazione delle misure adottate.

La seconda parte del Piano affronta invece nello specifico alcune patologie per le quali ci siamo resi conto, nella fase di stesura, che erano necessari maggiori approfondimenti. La scelta di queste patologie è stata dettata soprattutto da due criteri in particolare: l’importante ritardo nella diagnosi rispetto alle linee guida (ad esempio per l’artrite reumatoide spesso la diagnosi viene posta dopo 7 anni dai primi segni) e il peso rilevante della patologia, inteso non a livello economico quanto piuttosto sulla vita quotidiana del paziente e della sua famiglia.

Stratificazione della popolazione, integrazione ospedale-territorio, applicazione dei PDTA e domiciliarità sono obiettivi fondamentali del PNC

Tra i principali obiettivi del Piano, ricordiamo innanzitutto, la creazione di modelli omogenei di stratificazione della popolazione, per garantire che non ci siano differenze interregionali ed evitare eventuali problematiche nel passaggio di un paziente da una Regione ad un’altra; quindi la verifica di come le Regioni stanno mettendo in atto l’integrazione ospedale-territorio, con l’elaborazione di eventuali ulteriori strumenti per rendere più stretto questo rapporto. Come abbiamo detto, il Piano indica nel PDTA lo strumento principale per seguire il paziente ma è importante verificare che questo strumento venga utilizzato in maniera corretta, considerando che non tutte le patologie si prestano alla costruzione di un PDTA: in quest’ottica stiamo portando avanti con la Fondazione Ricerca e Salute (ReS) un lavoro di analisi che ha evidenziato come condizioni preliminari per la stesura di un PDTA la multidisciplinarietà e l’esistenza di linee guida o di consenso relative alla patologia.

Un altro obiettivo è la demedicalizzazione della vita quotidiana del paziente, intesa come impegno a fare in modo che il malato cronico non sia discriminato per la sua condizione patologica nell’ambiente lavorativo, familiare e a scuola, pur garantendogli una migliore assistenza e cura dal punto di vista clinico, facilitando l’accesso al servizio sanitario e migliorando l’appropriatezza delle terapie e delle prestazioni.

A che punto è il recepimento del Piano nelle diverse Regioni? Ci sono esperienze particolarmente significative per l’applicazione del PNC?

Per monitorare l’applicazione del PNC è stata istituita a livello ministeriale una Cabina di regia composta da rappresentanti del Ministero della Salute, come i Direttori generali delle funzioni di Programmazione, Prevenzione, Alimenti, Sistema statistico, Sistema informativo, e di altre istituzioni, come l’Istituto Superiore di Sanità, l’Agenas e l’AIFA, oltre ad esperti a livello nazionale di cronicità. La Cabina di regia inoltre ha il compito di raccogliere le “buone pratiche” che si stanno portando avanti nelle diverse Regioni.

In questi tre anni, sono 11 le Regioni che hanno recepito formalmente il Piano, ma anche altre Regioni che non hanno ancora predisposto un atto formale si stanno indirizzando verso questo modello di gestione della cronicità.

Nella fase di stesura del Piano è stata condotta una ricognizione di tutti i modelli assistenziali sulla cronicità esistenti in Italia, con l’obiettivo di predisporre un documento che non fosse in conflitto con quello che già esisteva nel nostro Paese. Alcuni modelli organizzativi erano già attivi, come ad esempio quello delle Reti cliniche integrate in Toscana, i modelli di stratificazione messi a punto in Veneto o le esperienze di Lombardia ed Emilia Romagna. Il Piano ha inteso rafforzare il concetto della necessità di un nuovo modello di gestione, offrendo uno spunto soprattutto alle Regioni che non avevano ancora affrontato questo argomento. Ad esempio in questi anni abbiamo visto come le Case della Salute, che rappresentano una modalità operativa di Unità di Cure Complesse Primarie (UCCP), sono state adottate anche in Lazio.

Inoltre, se è vero che alcune delibere regionali contengono un recepimento ancora molto formale del Piano, altre Regioni, come l’Umbria, sono scese più nella pratica e hanno individuato i vari passaggi da mettere in atto, quali saranno i compiti dei Direttori generali nell’applicazione del piano, individuando alcuni PDTA specifici e prevedendo una riorganizzazione generale dell’assistenza. Perché il punto chiave del Piano riguarda proprio l’organizzazione, in continuità con quanto previsto e realizzato fino ad oggi, a partire dalla Legge 833 di Istituzione del Servizio Sanitario Nazionale, ma con una nuova visione del cronico rispetto all’acuto, che porta con sé una serie di cambiamenti anche nel comportamento professionale di tutte le figure coinvolte.

In merito ai cambiamenti a livello organizzativo, nella Cabina di regia e nella valutazione dell’applicazione del PNC avete già riscontrato se sono stati implementati sistemi innovativi di remunerazione dell’assistenza ai malati cronici?

Per il momento siamo ancora nella fase iniziale e non abbiamo esperienze concrete, anche se Ministero e Regioni stanno lavorando su questo aspetto. In effetti, tra gli strumenti per favorire l’applicazione del Piano, avevamo già inserito il riferimento ad un sistema di remunerazione non più a prestazione ma a performance, perché il percorso del paziente cronico può essere caratterizzato, ad esempio, da una maggiore spesa per i farmaci bilanciata da un risparmio sulle mancate ospedalizzazioni. In questo senso per il cronico è auspicabile il superamento dei silos di spesa separati (farmaci, prestazioni, ospedale, territorio).

In questi tre anni, sono 11 le Regioni che  hanno recepito formalmente il Piano

Un altro elemento utile per l’applicazione del Piano è il Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS) che, oltre ai flussi già esistenti (SDO, i farmaci, le prestazioni specialistiche…), ha predisposto linee di monitoraggio aggiuntive sull’assistenza territoriale, la riabilitazione e la residenzialità.

Nella stessa ottica si è inserito il Nuovo Sistema di Garanzia (NSG) con l’obiettivo di indicare alle Regioni come identificare il target di popolazione attraverso l’analisi dei dati amministrativi e di fornire gli indicatori di processo e di esito per una rilevazione omogenea a livello nazionale. Ad esempio, dalla sperimentazione effettuata in alcune Regioni è emerso che l’esame del fondo oculare per il paziente diabetico in alcune realtà viene effettuato ogni due anni e in altre no.

In conclusione, quale impatto auspica che possa avere il Piano Nazionale Cronicità sul nostro sistema sanitario?

Prima di concludere, vorrei ancora sottolineare due elementi fondamentali, che chiamano in causa importanti innovazioni tecnologiche e di processo. Innanzitutto la domiciliarità, cioè cercare di portare il più possibile i pazienti al proprio domicilio, evitando le riacutizzazioni della malattia e le conseguenti ospedalizzazioni. Gestire il paziente a domicilio significa sfruttare al meglio la sanità digitale, quindi tutto quello che riguarda la telemedicina, il teleconsulto e la teleassistenza, aspetti ai quali il Piano dedica particolare attenzione.

E infine, l’autonomia del paziente, con l’obiettivo di rendere le persone sempre più autonome nella gestione della propria patologia, soprattutto laddove vengono utilizzati alcuni devices, come nel diabete o nella BPCO.

Senza dubbio, questi cambiamenti influenzeranno in maniera significativa il nostro sistema sanitario e anche il comportamento professionale di tutte le figure coinvolte. Ad esempio, recentemente con il Ministero della Salute e l’Ordine degli psicologi ho lavorato all’elaborazione e alla pubblicazione di un documento sul ruolo dello psicologo nella gestione della cronicità. Lo stesso si dovrà fare con altre categorie, soprattutto per quelle figure che hanno lavorato sempre in maniera molto settoriale e che ora vengono inserite in questo percorso di diagnosi e cura. Tutto ciò dovrà però essere sempre visto e integrato nella cornice del Piano, che deve rappresentare un cambiamento epocale sia per l’ospedale sia per il territorio.

Come si vede, il Piano apre ad una complessità di interventi e per il suo intento di rottura rispetto al passato può essere giustamente considerato, secondo me, “una nuova riforma”, perché dà una visione della cronicità completamente diversa dall’approccio precedente.

In questo senso, il Piano va ad influenzare la “cultura” delle persone, sia chi cura sia chi viene curato e, come tutto quello che passa attraverso un cambiamento culturale, richiede tempi lunghi. Prima dovranno manifestarsi le ricadute culturali e poi saremo in grado di rilevare anche i risultati operativi. Ci vorrà un po’ di tempo però credo che la prima pietra sia stata posta.

Intervista al dottor Michele Marangi, Ufficio Attività di Analisi e Previsione, Agenzia Italiana del Farmaco

In che cosa consiste l’attività di Horizon Scanning in AIFA e come viene implementata concretamente?

L’attività di Horizon Scanning (HS) viene definita in generale come l’identificazione sistematica di tecnologie sanitarie nuove, emergenti o obsolete e potenzialmente in grado di produrre effetti sulla salute, sui servizi sanitari e sulla società. In campo farmaceutico, in base allo specifico obiettivo, l’attività di HS può riguardare varie fasi del ciclo di vita di un medicinale. L’attività di HS dell’AIFA mira a sostenere il processo di Health Technology Assessment (HTA) interno ed è pertanto tipicamente svolta a ridosso della presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale (2-3 anni prima della commercializzazione).

Il sistema di HS dell’Agenzia prevede 3 fasi consecutive (identificazione, selezione e prioritizzazione, valutazione) alle quali si aggiungono 2 ulteriori fasi (divulgazione e integrazione nei processi decisionali delle informazioni generate, verifica periodica dei dati prodotti) con diversa periodicità (Figura 1). Per la raccolta delle informazioni vengono utilizzate diverse fonti: agenzie regolatorie, banche dati scientifiche, siti web utili allo scopo, esperti interni, registri di monitoraggio AIFA. Tutte le fasi sono sottoposte a un monitoraggio continuo mediante appropriati indicatori (Key Performance Indicators).

Come vengono selezionati e valutati i farmaci che potrebbero avere un impatto clinico ed economico significativo sul Servizio Sanitario Nazionale?

Prima della selezione e della valutazione, vi è una fase di identificazione, consistente nella raccolta sistematica di informazioni relative ai nuovi medicinali in arrivo nell’arco temporale di 12-36 mesi. I medicinali identificati vengono sottoposti a dei criteri di selezione al fine di escludere alcune categorie di medicinali con impatto clinico e/o economico noto e, successivamente, a dei criteri di prioritizzazione per la valutazione del presunto impatto clinico ed economico. È bene sottolineare che tali criteri sono specifici per l’AIFA e potrebbero non essere direttamente applicabili a realtà diverse senza gli opportuni adattamenti. I criteri di prioritizzazione sono raggruppati in due domini distinti: il dominio “Impatto clinico ed economico” prende in considerazione l’impatto della malattia, il bisogno terapeutico, il valore terapeutico potenziale, l’impatto organizzativo, la stima del numero di pazienti da trattare e del costo del trattamento. In aggiunta, attraverso il dominio “Impatto regolatorio”, vengono presi in considerazione anche lo status regolatorio del medicinale (farmaco designato orfano), la tipologia degli studi clinici e l’eventuale appartenenza alla categoria dei medicinali per terapie avanzate. Per i medicinali potenzialmente più interessanti dal punto di vista scientifico viene redatto, 18-24 mesi prima della commercializzazione, un rapporto focalizzato sul valore clinico-terapeutico potenzialmente atteso che viene aggiornato man mano che si rendono disponibili nuovi dati.

Figura 1. Sistema di Horizon Scanning in AIFA

L’attività di Horizon Scanning AIFA ha una relazione con l’Early Access per le terapie avanzate e in che termini?

L’identificazione precoce di nuovi medicinali che potrebbero avere un impatto significativo sul Servizio Sanitario Nazionale (SSN), in termini di valore clinico e sostenibilità economica, offre informazioni potenzialmente utili a supportare il processo decisionale. In tale contesto, risulta pertanto importante raccogliere, in forma strutturata e con una frequenza regolare, le informazioni sui nuovi medicinali al fine di sostenere la loro adozione da parte del SSN. Come è noto, i medicinali innovativi, tra i quali le terapie avanzate, avranno un importante impatto sullo scenario futuro del SSN, essendo di interesse per la salute pubblica nonché destinati a pazienti con esigenze mediche insoddisfatte. In definitiva possiamo affermare che l’attività di HS, mirando a intercettare proprio questi medicinali, rappresenta per l’AIFA uno strumento prezioso per il SSN.

Una volta individuato un farmaco come “prioritario” è prevista una discussione preventiva con le aziende produttrici per ottimizzare e velocizzare il processo di rimborso? Se sì, chi la conduce?

Le informazioni raccolte attraverso l’attività di HS rappresentano una risorsa per l’Agenzia nella programmazione delle attività volte a rispondere ai bisogni di salute pubblica. Le aziende possono certamente contribuire al raggiungimento di questo obiettivo, ad esempio condividendo in modo trasparente informazioni complete sui risultati degli studi clinici. Tale esigenza, che risponde a quanto previsto dal Regolamento UE n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, è stata peraltro ribadita sia nella recente lettera firmata da Commissione europea (CE), Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e Network delle agenzie regolatorie (HMA) dei singoli Stati membri, sia nella risoluzione sulla trasparenza promossa dall’Italia presso l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

L’obiettivo principale è identificare sistematicamente le tecnologie sanitarie nuove, emergenti o obsolete con effetti potenziali sul sistema salute

Nella vostra attività è prevista un’analisi per verificare se il SSN è pronto a ricevere i nuovi farmaci e implementarli appropriatamente (ad es. per la verifica della rimborsabilità e della disponibilità presso gli ospedali italiani degli eventuali test diagnostici di accompagnamento per i nuovi farmaci)?

Le informazioni rese disponibili con l’attività di HS consentono di supportare i processi di ricezione e implementazione nel SSN dei nuovi medicinali in arrivo. Se consideriamo ad esempio il caso delle nuove terapie oncologiche, sappiamo che le ultime scoperte e la maggiore conoscenza di alcune delle mutazioni correlate alla carcinogenesi sono alla base dell’aumento di tali terapie; tuttavia, è necessario ottimizzarne l’uso cercando, allo stesso tempo, di contenerne i costi sempre crescenti. Occorre quindi che le strutture sanitarie siano pronte a caratterizzare adeguatamente la malattia al fine di garantire l’accesso alle nuove cure a quei pazienti che ne potranno effettivamente beneficiare. Per tale motivo, fornire informazioni sui medicinali cosiddetti “target therapy” in anticipo rispetto alla loro effettiva disponibilità sul mercato italiano, offre la possibilità di programmare un’appropriata introduzione nel SSN di questi nuovi medicinali.

Figura 2. Medicinali previsti in valutazione presso EMA tra aprile 2019 e marzo 2020

Fonte: AIFA, Orizzonte Farmaci. Rapporto n° 1, anno 2019

Quali sono i vostri interlocutori principali (decisori, clinici, pazienti, aziende farmaceutiche)? È previsto un coordinamento della vostra attività con Agenas/ISS/Ministero della Salute e in che termini?

Gli interlocutori ai quali l’attività di HS è rivolta sono molteplici. Innanzitutto le commissioni AIFA (CTS e CPR), alle quali è possibile offrire un supporto durante il processo decisionale. In secondo luogo i cittadini, i pazienti, le associazioni e gli operatori sanitari i quali, grazie al sito istituzionale di AIFA, hanno la possibilità di acquisire informazioni sulle strategie terapeutiche potenzialmente promettenti in arrivo, nonché segnalare quelle ritenute di maggiore interesse per la salute pubblica. In tale contesto, è bene incoraggiare il dialogo con tutti gli stakeholder che a vari livelli (internazionale, nazionale, regionale e locale) si occupano della valutazione delle tecnologie sanitarie, promuovendo collaborazioni trasversali come quelle che l’AIFA intrattiene normalmente con le altre istituzioni.

Conoscere in anticipo le peculiarità delle “target therapy” consente di programmare meglio l’introduzione di questi farmaci nel SSN

È uscito recentemente il primo “Orizzonte Farmaci. Scenario dei medicinali in arrivo”: quali aspetti possono essere considerati più interessanti?

Il primo aspetto di rilievo sta nella scelta dell’AIFA di mettere a disposizione di cittadini, pazienti, associazioni, operatori sanitari e chiunque altro sia interessato un rapporto contenente informazioni su nuovi medicinali che potrebbero essere autorizzati nell’Unione Europea in un orizzonte temporale di 12 mesi. Un altro aspetto significativo è che il rapporto, utilizzando un linguaggio orientato al cittadino, dà la possibilità di contribuire attivamente all’individuazione dei medicinali a maggiore interesse per la salute pubblica che impegneranno l’Agenzia nel prossimo futuro nonché prepararsi alla loro acquisizione. Infine, tra gli aspetti più interessanti, va segnalata la possibilità per i cittadini di seguire nel tempo l’arrivo di medicinali per una data patologia attraverso gli aggiornamenti periodici.

Intervista al Professor Giancarlo la Marca, Responsabile del Laboratorio di Screening Neonatale, Biochimica e Farmacologia, Ospedale Meyer

Come viene realizzato lo screening neonatale in Italia?

Oggi lo screening neonatale è considerato non un semplice test di medicina di laboratorio ma un programma complesso, multidisciplinare, che inizia prima della nascita del bambino, con l’informazione data alle famiglie e alle mamme durante il percorso nascita e la formazione del personale che deve raccogliere e maneggiare correttamente questo prelievo speciale. Il test di screening neonatale si effettua su alcune goccioline di sangue che, per obbligo di legge, in Italia vengono prelevate dal tallone del neonato tra le 48 e le 72 ore di vita e depositate su uno speciale supporto di carta. Come tutti i test di screening, anche quello neonatale non è diagnostico di per sé ma consente di selezionare una serie di neonati apparentemente sani che potrebbero sviluppare patologie rare conosciute come errori congeniti del metabolismo. In caso di test positivo, si procede ad un accertamento aggiuntivo di secondo livello per la conferma dello screening positivo, conferma che può essere biochimica o genetica. Quando si identifica definitivamente la malattia, il bambino viene preso in carico dal Servizio Sanitario Nazionale e dai centri clinici di riferimento per le malattie metaboliche.

Nel nostro Paese il panel di screening esteso include
anche patologie la cui terapia è ancora in studio

Anche se l’evoluzione legislativa del sistema di screening italiano è stata estremamente significativa specialmente nell’ultimo periodo, la prima regolamentazione normativa risale al 1992, con la Legge 104 sulle disabilità, che rendeva obbligatorio lo screening obbligatorio per fibrosi cistica, ipotiroidismo congenito e fenilchetonuria. Dall’inizio del 2000, su un modello nato alla fine degli anni ’90 negli Stati Uniti, il numero di patologie si è esteso progressivamente in molti paesi industrializzati. La forte evoluzione che c’è stata in Italia è dovuta anche all’interesse che la politica ha manifestato per le malattie rare, a partire dalla Legge di stabilità del 2013, che ha dato il via ad una serie di iter normativi culminati con un finanziamento ad hoc e l’emanazione della Legge 167 del 2016 che oggi regolamenta lo screening in Italia, unica nazione in Europa, che offre obbligatoriamente uno screening per 40 malattie metaboliche ereditarie.

La copertura nazionale purtroppo non è ancora del 100%, e sicuramente questo è uno degli elementi da migliorare. La Legge 167 aveva l’obiettivo di evitare disuguaglianze all’interno del territorio nazionale: nonostante ciò, alcune Regioni sono partite con un certo ritardo e in questo momento dobbiamo ancora registrare la situazione della Calabria che non effettua questo servizio di medicina preventiva per i suoi circa 17.000 neonati l’anno. Come comunità scientifica, siamo al lavoro perché lo screening neonatale esteso possa partire anche in questa Regione dal prossimo anno.

Come dicevo prima, l’Italia è all’avanguardia. Siamo l’unica nazione europea ad aver normato lo screening neonatale come programma di prevenzione includendo anche la presa in carico del bambino da parte del SSN, quindi anche l’approccio terapeutico, che costituisce un elemento fondamentale del processo. Effettuare un’identificazione precoce della malattia non serve a nulla se poi il bambino non viene adeguatamente seguito e trattato precocemente per fare in modo che si modifichi la storia naturale della malattia e la vita del bambino possa veramente cambiare rispetto a prima, quando la diagnosi veniva posta solo dopo che il bambino cominciava a manifestare i sintomi della malattia e a stare male. Il sistema diventa efficiente se si riesce a porre la diagnosi quando il bambino sta bene, iniziando la terapia prima dell’insorgere dei sintomi.

Il sistema di screening neonatale genera risparmi a lungo termine per il SSN e migliora la qualità della vita

Inoltre, uno degli aspetti più importanti della legge, e un ulteriore passo avanti rispetto ad altri modelli internazionali è che, mentre tra i criteri universalmente riconosciuti perché una malattia venga inserita in un pannello di screening c’è quello che debba esistere già una terapia disponibile e accessibile, la Legge 167 prevede tra i suoi articoli di poter inserire nel pannello di screening anche quelle patologie per cui la terapia dietetica o farmacologica sia ancora in studio, come ad esempio un trial clinico in stato avanzato. In questo senso, l’identificazione precoce permette ai neonati di accedere a queste sperimentazioni in modo molto efficiente e rappresenta un grosso vantaggio per le terapie più innovative.

Lo screening neonatale esteso, che intende favorire l’accesso ai pazienti a terapie avanzate e innovative e incrementare il numero dei pazienti in trattamento, può risultare sostenibile anche dal punto di vista economico per il SSN?

Il quesito si pone sicuramente, e la risposta è un po’ complessa. Il punto di partenza, che riguarda tutti i farmaci orfani e per le malattie rare, è il costo iniziale spesso molto consistente di questo tipo di terapie. Tanto consistente che è impossibile pensare che possa essere a carico della famiglia del paziente, specialmente quando richiede una somministrazione ripetuta nel tempo. Il costo molto elevato rappresenta un elemento di criticità molto forte che può costituire uno dei motivi principali per i sistemi economici, amministrativi o anche per i Comitati etici, principalmente fuori dall’Italia, per non allargare il proprio pannello di screening.

Il modello italiano è riconosciuto all’avanguardia anche in termini di accessibilità ai farmaci

In realtà l’elemento costo del sistema screening deve essere visualizzato e analizzato correttamente e nel suo complesso prendendo in considerazione tutto il contesto: anche in assenza di programmi di screening neonatale precoce, i bambini affetti da queste patologie nascono lo stesso, però vengono indirizzati alla terapia in maniera tardiva. Il ricorso al farmaco costoso c’è comunque, anche se viene iniziato più tardi. Con lo screening neonatale, è possibile identificare quel bambino con quella stessa malattia in una fase migliore e più precoce, in cui la patologia può non aver ancora causato danni consistenti. È vero che, iniziando prima la terapia, anche i costi aumentano, ma si tratta di un circolo virtuoso perché il trattamento terapeutico intrapreso precocemente permette un miglioramento della qualità di vita, con guadagni in termini di salute ed economici per il bambino malato e per tutta la sua famiglia. Laddove sono stati effettuati studi economici sulla singola malattia, ad esempio sui deficit di ossidazione degli acidi grassi, come il deficit di MCAD, è stato dimostrato che la prevenzione fa risparmiare moltissimo al sistema sanitario nazionale. Questa considerazione è stata alla base delle scelte che hanno permesso all’Italia di accelerare il passo su questo tema: quando c’è stata la modifica della legge, io ho avuto la fortuna di essere tra gli esperti interpellati e posso documentare che questo elemento ha assunto un ruolo chiave. Alla domanda su quanto costa il sistema di screening neonatale, avanzata dalla politica e dalla pubblica amministrazione, la risposta migliore è stata la dimostrazione dei risparmi che il sistema screening era in grado di generare. Il risparmio purtroppo non è mai immediato, perché il paziente deve essere seguito nel tempo ma se il sistema funziona con efficienza i risparmi si verificano. In realtà ad oggi, ciò che costituisce un possibile aumento di costi per il SSN non sono i veri malati ma i falsi positivi (soggetti positivi al test di screening ma sani) che vengono indirizzati ai controlli di secondo livello ma non risultano affetti dalla patologia: su questo punto il processo può essere sicuramente migliorato.

Per quanto riguarda le terapie per le patologie individuate con lo screening neonatale, com’è la situazione in Italia? Sono disponibili, e in che tempi?

Uno dei criteri con cui sono state scelte le 40 patologie per lo screening neonatale esteso è che per ognuna ci deve essere un trattamento terapeutico, sia esso dietetico o farmacologico. Quindi, le terapie oggi esistono. L’effettiva disponibilità sul territorio e le relative tempistiche di erogazione dipendono invece dall’organizzazione delle singole Regioni: in alcuni casi, il servizio farmaceutico regionale può contare su una scorta dei farmaci necessari mentre in altri casi, per una serie di motivi solitamente economici o di organizzazione regionale, non sono previste scorte e si devono attivare iter appositi, a seguito della diagnosi, con il conseguente slittamento della terapia. Anche su questo aspetto, la comunità scientifica e clinica può attivarsi per fare meglio.

L’effettiva disponibilità sul territorio è ancora disomogenea e su questo la comunità scientifica è al lavoro

In conclusione, vorrei sottolineare che, anche in termini di accessibilità dei farmaci, tutto il mondo ci invidia questo modello di gestione efficiente dello screening neonatale e la possibilità aggiuntiva che una patologia sia inseribile in un pannello di screening neonatale anche se la terapia dietetica o farmacologica è ancora in via di sviluppo. In Italia noi siamo stati e siamo ancora oggi pionieri di molti trattamenti terapeutici innovativi, si pensi ai successi sulla terapia genica ottenuti dagli Istituti Telethon di Napoli e Milano. Questi traguardi dei colleghi ricercatori sono per noi fondamentali perché ci hanno permesso e ci permetteranno di essere all’avanguardia anche per la parte diagnostica in quanto le nuove terapie sono un continuo stimolo anche alla nostra ricerca e questa combinazione, che è il modo più efficiente di fare buona salute, ancora oggi ci consente di essere un passo avanti alle altre nazioni europee.

Intervista a Francesco Macchia, Editore Osservatorio Terapie Avanzate (OTA)

Che cosa si intende con il termine “terapie avanzate”?

Per parlare correttamente di “terapie avanzate” si dovrebbe utilizzare il termine inglese “Advanced therapy medicinal products (ATMP)”, definito dal Regolamento CE n. 1394 del 2007 che ha istituito il Committee for Advanced Therapies (CAT) dell’EMA, ovvero il Comitato che decide a livello europeo l’approvazione delle terapie avanzate. Con il termine ATMP si intendono quelle terapie o farmaci innovativi basati sulla terapia genica, la terapia cellulare e l’ingegneria tissutale. Si differenziano pertanto sia dai farmaci tradizionali, basati su molecole prodotte per sintesi chimica, sia dai farmaci biologici quali ad esempio gli anticorpi monoclonali. In questo momento rappresentano delle terapie totalmente “breakthrough” perché saranno destinate, nei prossimi anni, a stravolgere completamente il concetto di medicina e di terapia.

La classificazione delle terapie avanzate è un tema piuttosto complesso, e non esiste una classificazione standardizzata universalmente condivisa. L’Osservatorio Terapie Avanzate (OTA) con il suo Comitato Scientifico ha elaborato una classificazione dall’intento anche divulgativo, suddividendo le terapie avanzate in: prodotti a base di DNA e cellule, ma anche di piccole molecole di RNA o di tecnologie per la manipolazione del genoma o la creazione di organoidi. Rientrano tra i prodotti di terapia genica quelli che hanno l’obiettivo di trattare malattie causate da geni difettosi: il farmaco è costituito direttamente dal “gene terapeutico” (DNA) o da un sistema in grado di correggere le mutazioni, un esempio è l’editing genomico con CRISPR-cas9. Fanno parte invece della terapia cellulare i prodotti a base di cellule vive per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo, come ad esempio le cellule staminali adulte. La terza categoria comprende il mondo dell’ingegneria tissutale, in prospettiva molto sfidante: si tratta di cellule, tessuti e organi che possono essere ricostruiti in vitro e trapiantati all’interno dell’organismo. E siccome la scienza è in continua evoluzione, è già stata introdotta anche una quarta categoria che comprende approcci che combinano insieme le terapie avanzate precedentemente definite.

Quali sono le peculiarità delle terapie avanzate rispetto ai farmaci tradizionali?

Per chiarire la portata innovativa delle terapie avanzate rispetto alle terapie tradizionali bisogna considerare fondamentalmente due tematiche: innanzitutto, per la prima volta, si passa da un approccio “terapeutico” ad un approccio “curativo”. Già con la terapia innovativa per l’HPV c’è stato un primo approccio curativo che ha consentito di parlare di “eradicazione” della malattia in tempi brevi, ma per le terapie avanzate l’approccio curativo costituisce una caratteristica intrinseca e imprescindibile. Non si tratta più di una terapia ma di una vera e propria cura che eradica alla base l’espressione sintomatica della malattia. Il secondo aspetto, altrettanto straordinario e rivoluzionario, è che le terapie avanzate sono “one-shot” o, laddove debbano essere ripetute 2-3 volte, il trattamento rimane comunque molto limitato nel tempo mentre i suoi effetti si prolungano nel lungo periodo.

Quali difficoltà comporta l’accesso a tali terapie? Quali soluzioni si stanno cercando?

L’approccio curativo e la somministrazione one-shot cambiano completamente l’ottica di gestione della malattia rispetto alle terapie tradizionali e anche rispetto ad alcuni farmaci innovativi, come ad es. gli anticorpi monoclonali. È chiaro che questo cambiamento di paradigma porta con sé una serie di complessità e di difficoltà. Come valorizzare un costo e un prezzo di terapia su processi totalmente innovativi? Questa è una sfida per tutto il sistema: in Europa su questo tema si sta lavorando alacremente e, ad esempio, in Italia è recente la notizia della rimborsabilità delle CAR-T tramite “payment at results”. Le difficoltà in merito all’accesso alle terapie avanzate sono numerose e strettamente correlate alle loro caratteristiche intrinseche. Innanzitutto siamo dinanzi ad un livello di complessità del meccanismo d’azione enorme rispetto alle terapie tradizionali: in questo senso, se già il funzionamento di un farmaco biologico è estremamente complicato rispetto ad un antibiotico, la terapia genica rappresenta un salto tecnologico straordinario.

L’aspetto della manifattura è anch’esso estremamente complicato in quanto spesso coinvolge materiale biologico del paziente che deve essere estratto, messo in coltura, a volte manipolato geneticamente e ogni step deve seguire le procedure GMP. La somministrazione delle terapie avanzate è un altro elemento di complessità intrinseca poiché sono necessariamente pochi e altamente specializzati i centri in grado di trattare i pazienti con questa tipologia di terapia. E poi ci sono i costi per la somministrazione di questi prodotti che, come noto, sono altissimi.

In questo panorama già così complesso si introduce un ulteriore elemento di difficoltà, che deriva anch’esso dalle caratteristiche intrinseche delle terapie avanzate ed è rappresentato dalla “relativa” scarsità delle prove di efficacia. Sono due gli elementi che vi concorrono: innanzitutto, poiché si tratta di farmaci innovativi, in genere EMA riconosce loro delle modalità di Early Access Programme per l’autorizzazione al commercio. Questo percorso, logico e razionale dal punto di vista EMA, complica però la situazione al momento della definizione di prezzo e rimborso a livello delle singole Agenzie Regolatorie degli Stati. Inoltre, pur trattandosi di terapie curative e dunque potenzialmente risolutive di una patologia, i dati di efficacia a lungo termine non sono ancora disponibili. E la maggior parte riguarda trattamenti dedicati a malattie rare, che per definizione possono contare su dati relativi a popolazioni limitate.

L’approccio curativo e la somministrazione one-shot rendono “rivoluzionarie” le terapie avanzate

È chiaro dunque che le difficoltà di accesso sono enormi, soprattutto perché, nonostante l’intenso lavoro sia di EMA sia delle Agenzie regolatorie nazionali, il sistema non è ancora pronto: basti pensare alla valutazione tramite il sistema GRADE, che è costruito sulle terapie tradizionali, in cui il livello di evidenza è la base.

Come si può garantire un efficace early access per i pazienti, sostenendo allo stesso tempo l’importante impatto economico di queste terapie?

Da questo punto di vista oggi abbiamo un modello su cui ragionare e che può darci già qualche indicazione utile, ovvero l’accordo tra Novartis e AIFA su Kymriah, sulle CAR-T per il linfoma diffuso e la leucemia linfoblastica acuta. A mio parere, questo accordo può rappresentare un modello di governance delle terapie avanzate. Il punto chiave riguarda l’applicazione di una formula di pay-for-performance denominata “payment at results” che prevede il rimborso in base ai risultati ottenuti nella pratica clinica e non in base a quanto dimostrato nei trial clinici. Questo approccio può essere applicato efficacemente per i farmaci ad alto costo e soprattutto in presenza di evidenze non così solide da supportare un accordo di pagamento tradizionale. In questo senso l’accordo su Kymriah è innovativo in Europa, anche se in Italia questa modalità di pagamento era già stata introdotta da Nello Martini come primo Direttore generale di AIFA.

Le diverse formule di pay-for-performance possono essere utilizzate solo se combinate con un sistema di Real World Evidence basato su registri di monitoraggio affidabili e per paziente; forse proprio per questo il payment at results non è molto comune a livello europeo, mentre può essere applicato nel nostro Paese grazie al sistema di registri attivo e funzionante con un approccio unitario grazie al Servizio Sanitario Nazionale.

Un altro elemento fondamentale riguarda le modalità di pagamento, che dovranno prevedere una rateizzazione anche tramite modelli assicurativi o di finanziamento bancario ancora da definire. Se pensiamo che per alcune terapie avanzate allo studio si parla di costi da 1 milione di euro a paziente, è evidente che lo Stato non potrà sostenere da solo e nell’immediato un tale impegno.

Da ultimo bisogna sottolineare come probabilmente, nei prossimi anni, i fondi per i farmaci innovativi (oncologici e non) potrebbero non essere sufficienti a coprire le spese relative alle terapie avanzate, pertanto si dovrà pensare a fondi ad hoc che consentano innanzitutto di garantire un accesso rapido a queste terapie e soprattutto di renderle disponibili senza distinzioni su base regionale.

Come si pongono le terapie avanzate nel sistema di early access in Italia?

Nel nostro Paese le normative che regolano l’early access sono sicuramente all’avanguardia, anche nel contesto internazionale ed europeo, e sono in grado di garantire un rapido accesso ai pazienti; devono però essere adattate e “tarate” sulle peculiarità delle terapie avanzate. Un primo elemento che andrebbe modificato è l’introduzione di un prezzo concordato (al momento i farmaci che beneficiano dell’early access in Italia vengono immessi in commercio con il prezzo stabilito dall’azienda). Quindi si dovrebbero considerare anche elementi più tecnici, come la possibilità di fare riferimento ad endpoints surrogati (per sopperire, come dicevamo, alla mancanza di dati di efficacia a lungo termine) e di sviluppare ulteriori modalità di confronto indiretto (per far fronte alla difficoltà di condurre sperimentazioni versus placebo).

Quali sfide ci pongono le future terapie?

In termini prospettici, la grande sfida riguarda la sostenibilità di sistema. Nel tempo, se è vero che i costi di ricerca e sviluppo per le terapie avanzate andranno a ridursi (grazie alla standardizzazione di alcuni processi), è anche vero che tali terapie verranno utilizzate sempre meno su malattie rare e sempre più per malattie ad ampia diffusione, con un nuovo incremento della spesa. Secondo me, la capacità di cogliere questa sfida non riguarderà tanto le modalità di contrattazione dei prezzi quanto piuttosto la capacità dell’Europa e dell’Italia di sfruttare al meglio le grandi opportunità di crescita tecnologica, scientifica e manufatturiera del settore, per diventare un polo non solo di ricerca, ma anche di sviluppo e produzione di terapie avanzate.

In quest’ottica, ad esempio, è attivo a livello europeo RESTORE, che vede in Italia Fondazione Telethon come partner e Osservatorio Terapie Avanzate come supporter. RESTORE è un’iniziativa di ricerca portata avanti da dieci realtà europee leader nel settore delle terapie avanzate che propone da un lato di trasformare la promessa delle terapie avanzate in un’opportunità concreta per i pazienti e dall’altro punta a far sì che l’Europa mantenga un ruolo di primo piano nel settore, restando competitiva sia nel campo della ricerca che in quello dello sviluppo. Un importante obiettivo è di costruire un ecosistema che sia sostenibile nel suo complesso e non solo in termini di equilibrio di bilancio a livello di fondi.