Introduzione
Il mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM) rappresenta una delle condizioni più complesse dell’oncoematologia, sia per la severità clinica sia per l’elevato carico assistenziale che determina nei centri specialistici. Nonostante i progressi terapeutici degli ultimi anni, la malattia resta nella maggior parte dei casi non guaribile e, dopo multiple linee di trattamento, la prognosi rimane particolarmente sfavorevole: solo in Italia si registrano circa 6.000 nuovi casi all’anno e oltre 34.000 persone vivono con una diagnosi di mieloma multiplo [Rajkumar, 2022].
Negli ultimi anni, lo sviluppo di terapie immunologiche innovative ha introdotto nuove opportunità di trattamento anche per pazienti pesantemente pretrattati: tra le innovazioni più rilevanti si collocano gli anticorpi bispecifici diretti contro l’antigene BCMA (B‑cell maturation antigen), tra cui teclistamab ed elranatamab, recentemente introdotti nel trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario.
Tra le innovazioni più rilevanti nel trattamento del RRMM si collocano teclistamab ed elranatamab
L’introduzione di queste tecnologie terapeutiche pone tuttavia importanti interrogativi decisionali a livello ospedaliero, non solo in relazione alle evidenze cliniche ma anche agli impatti organizzativi, economici e sociali associati al loro utilizzo: in questo contesto si inserisce il presente Report di Health Technology Assessment (HTA), finalizzato a valutare l’adozione da parte della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano di elranatamab (ELREXFIO®) in alternativa a teclistamab (TECVAYLITM) nel trattamento dei pazienti adulti con RRMM già sottoposti ad almeno tre linee terapeutiche. L’analisi nasce da un duplice fabbisogno: da un lato, quello clinico espresso dalla S.C. Ematologia, volto a garantire opzioni terapeutiche efficaci e sicure per pazienti con limitate alternative di trattamento; dall’altro, quello tecnico-economico espresso dalla S.C. Farmacia Ospedaliera e dalla Direzione Medica di Presidio, orientato a valutare sostenibilità e impatto organizzativo dell’introduzione del nuovo farmaco.
Da qui la policy question che ha guidato il lavoro: “L’introduzione di elranatamab in alternativa a teclistamab rappresenta una scelta clinicamente, organizzativamente ed economicamente sostenibile per il trattamento dei pazienti adulti con RRMM già sottoposti ad almeno tre linee terapeutiche?”
Metodi
Per rispondere alla policy question, è stata condotta una valutazione di HTA secondo un approccio multidimensionale, così da analizzare le seguenti dimensioni: i) rilevanza generale della patologia; ii) rilevanza tecnica delle tecnologie oggetto di indagine; iii) sicurezza; iv) efficacia; v) impatto economico-finanziario; vi) impatto sociale ed etico; vii) impatto di equità; viii) impatto legale; ix) impatto organizzativo, in un logica comparativa tra teclistamab e elranatamab.
La valutazione HTA ha analizzato l’impatto dell’introduzione di elranatamab in alternativa a teclistamab
Per l’analisi delle dimensioni sopra descritte sono stati adottati differenti approcci metodologici e fonti di dati, al fine di garantire una valutazione completa e multidimensionale. In particolare, sono state integrate evidenze provenienti dalla letteratura scientifica con approcci sia qualitativi sia quantitativi.
Sul versante delle evidenze cliniche, è stata condotta una revisione narrativa della letteratura scientifica utilizzando il framework PICO:
- P – Population: pazienti adulti con RRMM non eleggibili a CAR-T;
- I – Intervention: elranatamab;
- C – Comparison: teclistamab;
- O – Outcome: Objective Response Rate (ORR), Progression-Free Survival (PFS), Overall Survival (OS), eventi avversi, impatto organizzativo ed economico.
La ricerca bibliografica è stata effettuata su PubMed con la seguente stringa: (“multiple myeloma”[MeSH Terms] AND (“elranatamab” OR “teclistamab” OR “BCMA”) AND (“clinical trial”[Publication Type] OR “real-world evidence” OR “observational study”[Publication Type] OR “systematic review”[Publication Type] OR “meta-analysis”[Publication Type]) AND (“treatment outcome”[MeSH Terms] OR “quality of life”[MeSH Terms] OR “cost-benefit analysis”[MeSH Terms] OR “health technology assessment”))
Sul versante quantitativo, è stata condotta un’analisi di processo del percorso terapeutico con relativa valorizzazione economica in termini di risorse umane dedicate, attrezzature, materiali di consumo, farmaci e giornate di degenza, includendo una stima dei costi fissi pari al 20% del costo totale diretto. A seguito della valorizzazione economica dei percorsi, sono state condotte un’analisi di costo-efficacia (CEA) utilizzando la PFS come outcome principale e una Budget Impact Analysis (BIA) con orizzonte temporale di 12-24 mesi dal punto di vista dell’Istituto Nazionale dei Tumori. Nello specifico, sono stati confrontati differenti scenari di impiego di teclistamab ed elranatamab, definiti a partire dalla pratica clinica della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Lo scenario basale riflette l’attuale distribuzione d’uso delle due opzioni terapeutiche (36% teclistamab e 64% elranatamab) ed è stato confrontato con scenari caratterizzati da una progressiva variazione della quota di utilizzo di elranatamab. Al fine di estendere la trasferibilità dei risultati anche a contesti in cui elranatamab non è ancora utilizzato, è stato inoltre considerato uno scenario aggiuntivo che prevede l’impiego esclusivo di teclistamab (100%) – Scenario 0.
Sono state condotte una revisione della letteratura, un’analisi di costo-efficacia e un’analisi di budget impact e sono stati somministrati questionari ad hoc
L’analisi ha considerato anche l’impatto organizzativo quantitativo e l’impatto sociale in termini di valorizzazione economica della mancata produttività del paziente e del caregiver.
Parallelamente, sul versante qualitativo, sono stati sviluppati e somministrati questionari costruiti ad hoc, rivolti a un panel multidisciplinare di esperti comprendente professionisti afferenti alla S.C. Ematologia, alla S.C. Farmacia Ospedaliera, alla Direzione Medica, al Day Hospital Oncologico e al coordinamento infermieristico dei Day Hospital oncologici. Questo approccio ha consentito di raccogliere percezioni sulle dimensioni di sicurezza, efficacia, etica, sociale, legale e organizzativa.
Risultati
Indicatori di efficacia e sicurezza dalla letteratura
La ricerca ha prodotto 68 risultati, di cui, al termine di processo di selezione condotto mediante una PRISMA flow analysis, solo 4 sono risultati eleggibili ai fini della presente valutazione HTA: MagnetisMM-3 [Lesokhin et al., 2023], MajesTEC-1 [Moreau et al., 2022], l’aggiornamento a lungo termine di MajesTEC-1 [Touzeau et al., 2024] e l’aggiornamento di MagnetisMM-3 [Tomasson et al., 2024].
Le evidenze cliniche disponibili derivano principalmente dagli studi registrativi MajesTEC-1 per teclistamab [Moreau et al., 2022; Touzeau et al., 2024] e MagnetisMM-3 per elranatamab [Lesokhin et al., 2023; Tomasson et al., 2024]: nel popolare il profilo di efficacia, sono stati individuati i principali endpoint clinici, sintetizzati nella Tabella 1.
Parametro di efficacia | Elranatamab | Teclistamab |
ORR | 61,0% | 63,0% |
≥ CR (Risposta Completa) | 37,4% | 39,4% |
mPFS (mediana) | 17,2 mesi | 11,3 mesi |
mOS (mediana) | 24,6 mesi | 22,0 mesi |
Tabella 1. Parametri di efficacia
La letteratura evidenzia una sostanziale equivalenza nei tassi di risposta e nelle risposte profonde, ma un vantaggio potenziale di elranatamab in termini di durata del controllo di malattia, con PFS e OS mediane più favorevoli [Lesokhin et al., 2023; Tomasson et al., 2024]. Gli stessi dati, letti alla luce dei valori a 6 e 12 mesi, mostrano per elranatamab una PFS del 65% a 6 mesi e del 55% a 12 mesi, contro il 48% e il 35% di teclistamab; per la OS, il confronto è pari al 75% versus 75% a 6 mesi e 61% versus 55% a 12 mesi.
Per quanto concerne il profilo di sicurezza, i principali eventi avversi riguardano: sindrome da rilascio di citochine – CRS (57,7% elranatamab vs 72,1% teclistamab), immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome – ICANS (3,4% vs 14,5%), infezioni gravi (39,8% vs 44,8%) e neutropenia (48,2% vs 64,2%). Dall’analisi emerge come entrambi i trattamenti presentino un profilo di sicurezza gestibile, ma teclistamab mostri una maggiore incidenza di tossicità ematologica, eventi infettivi severi e neurotossicità [Moreau et al., 2022; Touzeau et al., 2024]: tale differenza assume rilievo non solo clinico ma anche organizzativo ed economico, in quanto una maggiore frequenza di eventi avversi può tradursi in incremento delle ospedalizzazioni, del monitoraggio e del carico assistenziale.
Impatto economico-finanziario
Le Tabelle 2A e 2B sintetizzano la valorizzazione del percorso medio per paziente indicando costo totale, PFS e rapporto costo-efficacia (CEV) sia a 6 sia a 12 mesi, con prezzi ex factory (2A) e con condizioni economiche negoziate (2B).
Elranatamab | Teclistamab | Differenza | Δ % | |
Costo totale 6 mesi – ex factory | 138.935 € | 132.439 € | +6.496 € | +5% |
Costo totale 12 mesi – ex factory | 205.010 € | 187.246 € | +17.763 € | +9% |
PFS 6 mesi | 65% | 48% | +17% | |
PFS 12 mesi | 55% | 35% | +20% | |
CEV 6 mesi | 213.746 | 275.914 | -62.168 | -23% |
CEV 12 mesi | 372.745 | 534.989 | -162.244 | -30% |
Tabella 2a. Valorizzazione del percorso medio per paziente e analisi di costo-efficacia, con prezzi dei farmaci ex factory
Elranatamab | Teclistamab | Differenza | Δ % | |
Costo totale 6 mesi – ipotesi di prezzo negoziato | 71.614 € | 83.707 € | -12.092 € | -14% |
Costo totale 12 mesi – ipotesi di prezzo negoziato | 102.682 € | 114.148 € | -11.466 € | -10% |
PFS 6 mesi | 65% | 48% | +17% | |
PFS 12 mesi | 55% | 35% | +20% | |
CEV 6 mesi | 110.176 | 174.389 | -64.213 | -37% |
CEV 12 mesi | 186.695 | 326.136 | -139.441 | -43% |
Tabella 2b. Valorizzazione del percorso medio per paziente e analisi di costo-efficacia, con ipotesi di prezzo negoziato
L’analisi del percorso medio evidenzia una dinamica di rilievo: con prezzi ex factory, elranatamab risulta più oneroso (+5% a 6 mesi, +9% a 12 mesi), ma presenta un CEV più favorevole in entrambi gli orizzonti temporali, grazie alla maggiore PFS. Ipotizzando un prezzo negoziato, il profilo economico si ribalta: elranatamab diventa meno costoso in termini assoluti (-14% a 6 mesi, -10% a 12 mesi), con un CEV significativamente inferiore. La differenza tra prezzi ex factory e ipotesi di condizioni negoziate rappresenta quindi un elemento determinante nel modificare il profilo di costo-efficacia, riducendo il differenziale economico e migliorando la sostenibilità complessiva del percorso associato a elranatamab.
La disamina dell’impatto economico prosegue con la conduzione di una analisi di impatto sul budget, considerando la popolazione target di riferimento per la struttura coinvolta, costituita da 11 pazienti affetti da patologia ed eleggibile a trattamento. Sono stati quindi costruiti differenti scenari alternativi che simulano diversi livelli di adozione delle due terapie (Tabella 3).
Teclistamab | Elranatamab | |
Scenario 0 | 100% | 0% |
Scenario 1 (basale) | 36% | 64% |
Scenario 2 | 18% | 82% |
Scenario 3 | 0% | 100% |
Tabella 3. Scenari di impiego dei farmaci
Con prezzi ex factory, l’incremento della quota di elranatamab è associato a un lieve aumento della spesa complessiva rispetto allo scenario basale (+0,86% nello Scenario 2, +1,73% nello Scenario 3 a 6 mesi). Al contrario, con ipotesi di prezzi negoziati, l’aumento della quota di elranatamab genera una riduzione dei costi: -2,89% nello Scenario 2 e -5,78% nello Scenario 3 a 6 mesi, con trend analogo a 12 mesi (-1,95% e -3,90% rispettivamente). Questa inversione si spiega con il fatto che, a prezzi negoziati, i risparmi sui costi di ospedalizzazione di teclistamab (step-up dosing in regime di ricovero) pesano proporzionalmente di più rispetto al differenziale sul prezzo del singolo farmaco.
Impatto organizzativo
L’introduzione di elranatamab determina un impatto organizzativo rilevante e misurabile in termini di giornate di degenza: teclistamab richiede un’ospedalizzazione media di 7 giorni nella fase di step-up dosing, mentre elranatamab consente una gestione ambulatoriale (0 giorni di degenza). La Tabella 4 quantifica l’impatto sui diversi scenari.
Teclistamab | Elranatamab | Totale gg degenza | Δ vs basale | Δ % | |
Scenario 0 | 77 | 0 | 77 | +49 | +175% |
Scenario 1 (basale) | 28 | 0 | 28 | 0 | 0% |
Scenario 2 | 14 | 0 | 14 | -14 | -51% |
Scenario 3 | 0 | 0 | 0 | -28 | -100% |
Tabella 4. Giorni occupazione posti letto per scenario
Da questo punto di vista, si riscontra come elranatamab si associ quindi a una riduzione del fabbisogno di giornate di degenza nella fase iniziale di trattamento. Questa differenza si traduce in un minore assorbimento di posti letto e in una riduzione della pressione sui reparti di degenza. L’analisi quantitativa evidenzia inoltre un differente impatto sul tempo assistenziale e sul coinvolgimento del personale sanitario: la concentrazione delle attività nella fase iniziale per teclistamab genera un carico operativo più elevato, mentre elranatamab consente una distribuzione più uniforme delle risorse lungo il percorso terapeutico.
Impatto sociale
L’analisi del costo sociale quantifica i costi che gravano sul paziente e sul caregiver in termini di mancata produttività e costi logistici. A 6 mesi, il costo sociale complessivo (paziente + caregiver) è pari a 4.026 € per elranatamab e 4.461 € per teclistamab, con un risparmio di 436 € (-9,8%) legato principalmente all’azzeramento della perdita di produttività da ricovero nella fase di step-up dosing. A 12 mesi, il differenziale si conferma: 6.300 € per elranatamab contro 6.735 € per teclistamab (-6,5%). La riduzione delle ospedalizzazioni e degli accessi si traduce in un minore impatto su pazienti e caregiver, con benefici in termini di produttività e qualità della vita.
Le percezioni dei professionisti: dimensioni sociale ed etica, di equità e legale
Le Tabelle 5-7 sintetizzano i punteggi medi attribuiti dal panel multidisciplinare nelle dimensioni sociale ed etica, di equità e legale, sulla base di una scala di valutazione variabile da –3 a +3.
Dimensione sociale ed etica | Teclistamab | Elranatamab |
Capacità della terapia di salvaguardare l’autonomia del paziente | 1,00 | 1,00 |
Capacità della terapia di salvaguardare i diritti umani | 1,00 | 1,00 |
Capacità della terapia di salvaguardare l’integrità umana | 1,00 | 1,00 |
Capacità della terapia di assicurare dignità umana al paziente | 1,00 | 1,00 |
Capacità della terapia di salvaguardare credo e convinzioni religiose | 0,75 | 1,00 |
Impatto della terapia sui costi sociali direttamente sostenuti dal paziente | 0,00 | 2,25 |
Livello generale di comprensione della terapia da parte di pazienti e familiari | 1,25 | 1,00 |
Impatto della terapia sulla soddisfazione del paziente | 1,75 | 1,50 |
Impatto della terapia sul miglioramento della qualità di vita del paziente | 2,25 | 2,00 |
Impatto della terapia sul dolore correlato alla malattia | 1,50 | 1,75 |
Impatto della terapia sullo sviluppo di sintomi correlati alla malattia | 1,50 | 1,75 |
Impatto della terapia sulle relazioni familiari del paziente | 1,00 | 1,00 |
Impatto della terapia sulla qualità di vita del caregiver e dei familiari | 1,25 | 1,50 |
Impatto della terapia sul reinserimento sociale del paziente | 1,25 | 1,25 |
Impatto della terapia sullo svolgimento delle abituali attività da parte del paziente | 0,50 | 0,50 |
Valore medio della dimensione sociale ed etica | 1,13 | 1,30 |
Tabella 5. Percezioni dei professionisti: dimensione sociale ed etica
Dimensione di equità | Teclistamab | Elranatamab |
Accessibilità della terapia sul territorio e nel contesto locale di riferimento | 0,50 | 0,50 |
Accessibilità della terapia alle categorie protette | 0,75 | 0,50 |
Impatto della tecnologia sulle liste di attesa | 1,25 | 2,00 |
Impatto della tecnologia sulla capacità di generare fenomeni di migrazione sanitaria in caso di utilizzo | 1,75 | 1,75 |
Esistenza di fattori che potrebbero impedire a un gruppo o a determinate persone di beneficiare della tecnologia | 0,50 | 0,50 |
Impatto della tecnologia sugli accessi ambulatoriali del paziente in fase di controllo | 0,50 | 0,75 |
Impatto della terapia sulla parità di accesso alle informazioni sui rischi e benefici | 0,75 | 1,00 |
Livello di equità generale della tecnologia | 0,75 | 0,75 |
Valore medio della dimensione di equità | 0,84 | 0,97 |
Tabella 6. Percezioni dei professionisti: dimensione di equità
Dimensione legale | Teclistamab | Elranatamab |
Adeguatezza e completezza del quadro normativo nazionale/regionale | 0,00 | 0,00 |
Impatto sui processi di autorizzazione interna | 0,00 | 0,00 |
Necessità di aggiornare procedure di consenso informato specifiche | 0,67 | 1,00 |
Rischio percepito di contenziosi o criticità medico-legali | 0,00 | 0,00 |
Implicazioni sulla gestione e protezione dei dati sensibili del paziente | 0,00 | 0,67 |
Necessità di implementare nuove misure di mitigazione del rischio | 0,00 | 0,00 |
Impatto sui processi di risk management e valutazione dei rischi interni | 1,00 | 1,00 |
Valore medio della dimensione legale | 0,24 | 0,38 |
Tabella 7. Percezioni dei professionisti: dimensione legale
Per le dimensioni etico-valoriali quali autonomia, integrità, dignità, diritti umani, i punteggi risultano sovrapponibili e massimi per entrambe le tecnologie. Le differenze emergono nella dimensione sociale: elranatamab ottiene un punteggio nettamente superiore per l’impatto sui costi sociali diretti sostenuti dal paziente (+2,25 vs 0,00), coerentemente con l’azzeramento dell’ospedalizzazione nella fase di step-up. Da un punto di vista di equità, le due terapie non vengono percepite differenziali. Anche la dimensione legale mostra un impatto complessivamente contenuto e neutro per entrambi i farmaci, senza criticità significative.
Conclusioni
L’analisi multidimensionale condotta evidenzia come il confronto tra elranatamab e teclistamab nel trattamento del mieloma multiplo recidivato/refrattario non possa essere limitato a una mera valutazione clinica, ma richieda una sintesi che integri efficacia, sicurezza, sostenibilità economica e impatto organizzativo. Sebbene sul piano clinico le due tecnologie mostrino tassi di risposta complessiva e risposte profonde sostanzialmente sovrapponibili (ORR 61% vs 63% e CR 37,4% vs 39,4%), elranatamab presenta un vantaggio significativo nella durata del controllo di malattia, come dimostrato da una sopravvivenza libera da progressione mediana di 17,2 mesi rispetto agli 11,3 mesi del comparatore. Tale dato, unito a una sopravvivenza globale di 24,6 mesi rispetto ai 22 mesi di teclistamab, rappresenta un elemento di forte interesse per una categoria di pazienti caratterizzata da elevata complessità e limitate opzioni terapeutiche. La sicurezza si configura come un driver fondamentale non solo in termini di salute del paziente, ma anche per la gestione operativa della struttura sanitaria. In particolare, la minore incidenza di eventi avversi severi associati a elranatamab, specialmente per quanto riguarda la sindrome da rilascio di citochine (57,7% vs 72,1%) e la neurotossicità ICANS (3,4% vs 14,5%), si traduce direttamente in una riduzione della complessità assistenziale. Questo profilo di tollerabilità superiore, confermato anche dalle percezioni degli operatori sanitari coinvolti, permette di limitare la necessità di interventi emergenziali e di monitoraggi intensivi, favorendo una maggiore prevedibilità e sicurezza operativa dell’intero percorso terapeutico.
La differenza più marcata tra i due trattamenti emerge dalla dimensione economica e organizzativa
La differenza più marcata tra i due trattamenti emerge dalla dimensione economica e organizzativa, che risulta centrale per i decisori nei contesti ad alta intensità di cura. Mentre teclistamab richiede un’ospedalizzazione media di 7 giorni nella fase iniziale di step-up dosing per il monitoraggio dei pazienti, elranatamab consente una gestione interamente ambulatoriale, azzerando il bisogno di degenza in questa fase. Inoltre, l’analisi mostra che l’adozione completa della tecnologia innovativa porterebbe alla liberazione di 28 giornate di degenza annue rispetto allo scenario basale, incrementando sensibilmente la capacità ricettiva del reparto e riducendo la pressione assistenziale sul personale.
Infine, l’inclusione della dimensione sociale rafforza ulteriormente il valore della tecnologia innovativa nei processi decisionali. La riduzione degli accessi e l’azzeramento della degenza iniziale permettono un risparmio sociale di circa 436 euro per ogni unità di cura (paziente e caregiver), legato alla minore perdita di produttività e alla riduzione dei costi logistici.
Nonostante alcune criticità metodologiche, come l’assenza di studi di confronto diretto head-to-head, si può concludere che elranatamab rappresenti una valida alternativa terapeutica nel setting indagato, capace di migliorare contemporaneamente gli outcome clinici, il carico assistenziale e la sostenibilità complessiva del percorso di cura.
Bibliografia
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- Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495–505
- Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97(8):1086-1107
- Tomasson MH, Iida S, Niesvizky R, et al. Long-term survival and safety of elranatamab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Update from the MagnetisMM-3 study. HemaSphere. 2024;8(7):e136
- Touzeau C, Krishnan AY, Moreau P, et al. Efficacy and safety of teclistamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma after BCMA-targeting therapies. Blood. 2024;144(23):2375–2388
