La Food and Drug Administration rimuove le avvertenze più severe dai farmaci utilizzati nella Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per la menopausa, lasciando in evidenza soltanto il richiamo al rischio di carcinoma endometriale. L’annuncio arriva dopo una valutazione approfondita delle prove scientifiche, il confronto con un panel di specialisti e una consultazione pubblica.
Le “black box” introdotte nei primi anni 2000, che segnalavano un possibile aumento di tumore della mammella, ictus, infarto e demenza nelle persone più anziane in trattamento, avevano inciso profondamente sulle scelte terapeutiche, contribuendo a un drastico calo nell’impiego della TOS.
Si apre quindi un nuovo scenario regolatorio e sulla salute al femminile: ne parla a TrendSanità Alessandro Messina, Dirigente Medico S.C Ostetricia e Ginecologia e Referente Ambulatorio Menopausa del Nuovo Ospedale degli Infermi, ASL Biella.
Dottor Messina, quali evidenze scientifiche hanno portato la FDA a rimuovere gli alert sui rischi oncologici e cardiovascolari dalla terapia ormonale sostitutiva?
«La decisione di rimuovere gli “alert” principali, ovvero i cosiddetti black-box warnings, relativi ai rischi oncologici e cardiovascolari nei trattamenti con terapia ormonale sostitutiva in menopausa si basa essenzialmente sulle evidenze scientifiche che hanno modificato profondamente il rapporto rischio/beneficio di questi trattamenti. Poi ci sono i limiti e il contesto delle prime evidenze: negli anni 2000, a seguito dei dati dello studio Women’s Health Initiative – WHI (uno studio randomizzato su larga scala che valutava estrogeni ± progestinici in donne post-menopausa, con età media superiore ai 60 anni, per la prevenzione di malattie cardiovascolari e tumori) emerse un incremento, nel gruppo in studio, di alcuni rischi significativi. Ad esempio, un aumento delle diagnosi di tumore alla mammella nel braccio combinato estrogeni-progestinici, un aumento degli eventi cardiovascolari nel braccio estrogeni-soli. Queste evidenze, sebbene importanti, avevano delle limitazioni: la popolazione era anziana rispetto all’età in cui tipicamente si avvia la TOS, la formulazione ormonale era molto diversa da quella che si usa attualmente e l’inizio della terapia era avvenuto, in molti casi, molti anni dopo la menopausa. Quindi, i warnings che la FDA impose allora, con un linguaggio molto restrittivo, riflettevano una situazione generale di cautela basata su queste evidenze».
In che modo le evidenze più recenti hanno cambiato la valutazione del rapporto rischio/beneficio della TOS?
«Negli ultimi anni c’è stata una mole crescente di studi, revisioni sistematiche e meta-analisi che hanno rivisto questi rischi in modo più dettagliato, in particolare considerando il momento di inizio della TOS (cioè entro i primi 10 anni dalla menopausa oppure prima dei 60 anni, la cosiddetta “finestra di opportunità”) e quale formulazione è usata (via topica vs sistemica e con utilizzo di diversi tipi di progestinico ). Ad esempio, una recente revisione pubblicata sulla rivista JAMA sottolinea che, in donne più giovani (50-59 anni) che avviano la TOS entro 10 anni dalla menopausa, non si osserva un aumento significativo delle malattie cardiovascolari, anzi, alcuni studi mostrano in realtà una riduzione fino al 25-50% degli eventi fatali cardiovascolari, oltre a una riduzione delle fratture ossee.
La decisione della FDA non significa “zero rischio” ma piuttosto un riconoscimento che i rischi sono più bassi e più modulati di quanto si pensasse
Infine, la FDA ha considerato che molte donne con sintomi menopausali (vampate, sudorazioni notturne, disturbi del sonno) non venivano trattate per paura dei rischi e che questa mancata terapia aveva un impatto negativo sulla qualità della vita e non solo. Ricordiamo, infatti, che le vampate di calore, soprattutto quando intense e molto frequenti durante le 24 ore, aumentano il rischio di incidenti cardiovascolari maggiori».
Quali passaggi hanno portato la FDA alla decisione finale di aggiornare le etichette della TOS?
«Alla luce di queste evidenze, la FDA ha realizzato un’analisi completa della letteratura, ha convocato un panel di esperti nel luglio 2025 e ha aperto un periodo di consultazione pubblica. Sulla base di questa revisione, ha annunciato la richiesta alle aziende produttrici di aggiornare le etichette dei prodotti con TOS: rimuovere dai black-box warnings le diciture riguardanti malattie cardiovascolari, tumore della mammella e demenza probabile, mantenendo però l’avvertenza sul rischio di tumore dell’endometrio per i prodotti con solo estrogeno sistemico in donne con utero. In altre parole, la decisione non significa “zero rischio” ma piuttosto un riconoscimento che i rischi sono più bassi e più modulati di quanto si pensasse, che l’inizio precoce della terapia nella finestra di opportunità migliora molto il profilo beneficio/rischio, e che la scelta della TOS deve essere sempre personalizzata in funzione della paziente che abbiamo di fronte».
Cosa cambia per chi valuta di iniziare un trattamento?
«La rimozione dei principali alert da parte della FDA cambia soprattutto l’approccio con cui le donne e i clinici possono valutare l’inizio della TOS. Non significa banalizzare i rischi, ma riportare la decisione in un contesto più realistico e personalizzato. In pratica, ciò comporta almeno tre cambiamenti importanti. Per molti anni, il linguaggio molto restrittivo dei black-box warnings ha indotto molte donne ad evitare la TOS anche quando sarebbe stata indicata per migliorare sintomi importanti come vampate, insonnia, ansia, disturbi dell’umore o dolore articolare. Con l’aggiornamento dell’etichettatura la conversazione medico-paziente può svolgersi senza il peso di avvertenze che oggi sappiamo essere basate su dati non più attuali. Questo consente di valutare la terapia con maggiore serenità e meno stigma.
Oggi sappiamo che il momento in cui si inizia la TOS è essenziale. Una donna che valuta il trattamento entro i primi 10 anni dalla menopausa, o comunque sotto i 60 anni, ha un profilo rischio/beneficio molto diverso rispetto allo scenario che aveva ispirato gli avvertimenti iniziali. Inoltre, la scelta della formulazione (transdermica vs orale), del tipo di progestinico, della dose minima efficace e dell’obiettivo terapeutico consente di modulare ulteriormente il rischio. L’aggiornamento della FDA favorisce proprio questo tipo di decisione “su misura”, anziché un approccio “valido per tutte”.
La TOS non è più vista solo come un trattamento potenzialmente rischioso, ma come una terapia efficace per sintomi che incidono pesantemente sulla vita quotidiana
La FDA ha riconosciuto che evitare la terapia per timori non fondati può avere un costo elevato in termini di sonno, benessere psicologico, salute sessuale e capacità funzionale. Senza black-box warnings generici, il medico può costruire una decisione più equilibrata, basata sul profilo personale: familiarità per tumori, fattori cardiovascolari, peso, pressione, storia ginecologica. L’obiettivo non è “prescrivere di più”, ma prescrivere meglio, per le donne che realmente possono beneficiarne».
Come sta reagendo la comunità clinica alla revisione delle etichette e al nuovo orientamento della FDA sulla sicurezza della TOS?
«La comunità clinica sta reagendo in modo nel complesso positivo. Molti ginecologi ed endocrinologi vedono la revisione della FDA come una conferma ufficiale di ciò che la ricerca degli ultimi anni aveva già chiarito: la TOS, iniziata nella finestra giusta e con le formulazioni moderne, ha un profilo di sicurezza molto migliore di quanto suggerissero i vecchi avvertimenti. Ciò che è certo è che il cambio di prospettiva dopo vent’anni di black-box warnings richiede tempo e aggiornamento. Per questo, tutte le principali società scientifiche stanno investendo molto in formazione e comunicazione, per aiutare i clinici a integrare le nuove evidenze nella pratica quotidiana».
Ora quali sono i pro e contro della TOS?
«Oggi il bilancio tra pro e contro della terapia ormonale sostitutiva è molto diverso rispetto a quello che veniva descritto vent’anni fa. I benefici sono ormai tanti e ben riconosciuti e la TOS resta il trattamento più efficace per ridurre vampate, sudorazioni notturne, disturbi del sonno e sintomi che incidono pesantemente sulla qualità di vita. Migliora la salute vaginale e sessuale, protegge la densità ossea e riduce il rischio di fratture. E quando è iniziata entro la cosiddetta “finestra di opportunità”, cioè nei primi anni dalla menopausa, mostra un profilo cardiovascolare molto più favorevole, con alcuni studi che suggeriscono addirittura una riduzione di eventi maggiori cardiovascolari rispetto alle donne non trattate. Dall’altra parte, ci sono ancora aspetti da valutare con attenzione.
La terapia non è adatta a tutte: per esempio tumori ormono-sensibili, trombosi o condizioni cardiovascolari specifiche rimangono controindicazioni a questo tipo di terapie
Esiste ancora il rischio di tumore dell’endometrio per le donne che assumono solo estrogeni e hanno l’utero, motivo per cui è necessario aggiungere alla terapia un progestinico. Per il tumore della mammella, oggi il rischio appare molto più contenuto rispetto alle stime storiche, ma non è nullo e questo perché dipende dal tipo di ormone, dalla durata del trattamento, dall’età di inizio della terapia e da fattori individuali come familiarità e stile di vita. Inoltre, anche la via di somministrazione conta: formulazioni transdermiche tendono a ridurre alcuni rischi rispetto a quelle orali.
I pro della TOS sono oggi più solidi e meglio documentati, mentre i contro sono diventati più sfumati e dipendenti dal profilo individuale. La vera differenza oggi è che, grazie alle evidenze aggiornate, la TOS può essere valutata come una terapia moderna e personalizzabile, non come un trattamento da temere a priori»
Davide Minniti
Silvia Stefanelli
Paolo Ursillo
Rossella Iannone
