Intervista a Maria Elisa Mancuso, Ematologo, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano.
Blockchain: il documento degli esperti del MISE non convince, soprattutto sul fronte sanitario
La Blockchain continua a essere il convitato di pietra al tavolo della digitalizzazione italiana, soprattutto per quanto riguarda l’ambito sanitario. Il documento di sintesi Proposte per la Strategia italiana in materia di tecnologie basate su registri condivisi e Blockchain, redatto dal gruppo di 30 esperti nominati dal Ministero dello Sviluppo Economico a fine 2018 e presentato dal MISE qualche settimana fa, mostra ancora diverse carenze sull’implementazione di questa tecnologia nel nostro SSN. Più che carenze, diciamo che non c’è scritto nulla che non sapessimo già. Nel capitoletto dedicato alla sanità, infatti, si leggono più che altro delle raccomandazioni sull’uso dei dati sensibili, sul fatto che la tecnologia debba rispettare i limiti etici e giuridici promossi dalle normative nazionali e comunitarie e sulla necessaria interoperabilità dei sistemi. Tutte cose già note.
Anche se quello che possiamo in effetti leggere è solo una sintesi di 31 pagine, mentre il documento originale ne conta qualche centinaio, ma al momento non è stato reso pubblico. L’obbiettivo di queste proposte è quello di delineare una possibile “strategia blockchain” identificando tutti i possibili sviluppi, valutando le competenze necessarie per attuarli e analizzando le prospettive socioeconomiche nell’utilizzo di queste tecnologie. Nelle scorse settimane il MISE ha indetto una consultazione pubblica su questo documento di sintesi (che scade a fine mese) con l’obbiettivo di raccogliere altri spunti e affinare ulteriormente il documento strategico.
Il sistema Blockchain, in parole semplici, si basa su una rete di singoli computer, detti “nodi”, che rendono disponibili, in tempo reale, i dati senza bisogno di un’autorità centrale che li debba gestire o manipolare. Questa tecnologia potrà rivoluzionare il modo con il quale le imprese, i privati e le amministrazioni pubbliche interagiscono tra di loro. E in campo sanitario potrebbe fare la differenza nella condivisione dei dati tra i diversi sistemi (ad esempio con la Cartella Clinica Elettronica) e nella protezione degli stessi, perché una volta registrata l’informazione questa non è più manipolabile o cancellabile.
Per il nostro SSN forse i “nodi digitali” da sciogliere sono ancora altri
C’è tanto entusiasmo nel nostro paese per questa tecnologia, ma in pochi casi questo afflato si è trasformato in progettualità. Benché il 2019 sia stato l’anno della blockchain nel nostro paese con una crescita del 56% dei nuovi progetti, in Italia questa tecnologia stenta a decollare per i soliti problemi di cui abbiamo parlato anche noi su PPHC poco tempo fa: incertezza normativa; carenza di informazione e consapevolezza; accesso ai finanziamenti; carenza di competenze e talenti.
Per il nostro Sistema Sanitario Nazionale forse non è il momento giusto per parlare di blockchain perché sono altri i “nodi digitali” da sciogliere prima di poter applicare una tecnologia che comunque, per come è disegnata, non può essere calata tout court nel nostro SSN.
Il perché ce lo spiega Roberto Reale, esperto di innovazione e progetti di e-government, trasformazione digitale di settori strategici in ambito nazionale e UE e presidente di Eutopian, Osservatorio europeo sull’innovazione democratica.
Dottor Reale, c’era grande attesa per questo documento: qual è la sua impressione sui contenuti della sintesi?
Noi adesso ragioniamo su una sintesi perché al momento non è possibile vedere il documento integrale, ma credo che basare una consultazione pubblica su un riassunto e non sul documento integrale rischi di limitare la portata delle valutazioni.
Per quanto riguarda i contenuti, nell’ambito finanziario non vedo nulla di nuovo, ci si limita a dire che cosa si fa oggi con le criptovalute. Questi sono temi di cui si parlava già cinque anni fa e sono già consolidati. Sulla blockchain in campo finanziario e fintech si potrebbe dire molto di più.
Ma c’è anche una questione di metodo che non mi è del tutto chiara. In Italia esistono due piattaforme per la consultazione pubblica: una è Docs Italia e l’altra è Partecipa. Per questa consultazione pubblica si è scelto invece di mettere questo documento a disposizione sul sito del MISE attraverso un link e si invita a partecipare alla consultazione rimandando a un semplice indirizzo email: blockchain.strategia@mise.gov.it
Mi pare una procedura un po’ irrituale, benché legittima naturalmente. Diciamo che utilizzando un indirizzo email, chi valuta i commenti non vede in contemporanea le osservazioni degli altri utenti che hanno partecipato (cosa che invece con le piattaforme pubbliche si può fare) e questo comporterà una duplicazione degli sforzi e una ridondanza dei contenuti esposti.
I dati sanitari prevedono maggiori cautele nel trattamento rispetto a quanto previsto ad oggi dalla blockchain
Anche dal punto di vista sanitario, un ambito in cui si dice che la blockchain possa davvero fare la differenza, in realtà il documento dice poco.
In effetti di parla poco di questo settore nel documento del MISE. In ogni caso ad oggi è difficile prendere la blockchain e applicarla in questo campo perché i dati sanitari hanno un livello di trattamento che prevede determinate cautele, come ribadito anche dal GDPR. La blockchain, così come è stata pensata, mal si sposa con un dato sensibile come questo perché tutto quello che finisce su un registro blockchain non può essere cancellato e quindi l’utente non può esercitare il diritto all’oblio previsto dal regolamento europeo (art. 17 del GDPR, ndr). Il settore sanitario è molto maturo e ricco di standard su flusso, trattamento e gestione delle informazioni, mentre l’ambito blockchain è ancora molto fluido e ha relativamente pochi standard. Nei prossimi anni sicuramente ce ne saranno di più e anche la commissione europea sta lavorando in questo senso.
La blockchain si può calare nel sistema sanitario solo nel momento in cui si compie un’attenta valutazione del rischio nell’implementare questo tipo di tecnologia.
Al di là della blockchain, come vede il processo di digitalizzazione in sanità nel nostro Paese?
La blockchain è solo un pezzo di questo cammino, ma ricordiamoci che la digitalizzazione in sanità non riguarda solo la gestione del dato, ma anche l’applicazione di tecnologie come l’intelligenza artificiale per la diagnostica clinica e la medicina di precisione. Non solo, la digitalizzazione può migliorare il procurement sanitario, ottimizzare gli acquisti e razionalizzare la spesa pubblica: un aspetto che non riguarda da vicino il rapporto medico e paziente, è vero, ma è altrettanto importante perché impatta sulla qualità del servizio che il sistema è in grado di offrire. Anche la cyber security si sta espandendo in campi che prima erano impensabili, come i dispositivi medici indossabili che sono e saranno sempre più connessi e i cui dati sensibili che elaborano vanno assolutamente protetti. Ci ricordiamo ancora tutti l’attacco hacker che colpì il sistema sanitario inglese nel 2017 e che per ore bloccò tutti i servizi, pronto soccorso incluso, arrecando non solo danni economici ma anche privando gli inglesi dell’assistenza e delle cure mediche.
La digitalizzazione può migliorare il procurement sanitario e la spesa pubblica
Uno dei più grossi ostacoli all’accelerazione della digitalizzazione in Italia, e quindi alla conseguente applicazione della tecnologia blockchain (e non solo) è un analfabetismo digitale dilagante. Secondo l’indice Desi 2020, il Digital Economy and Society Index elaborato dalla Commissione Europea per misurare il livello di digitalizzazione dei paesi europei, l’Italia è al venticinquesimo posto in Europa, davanti solo a Romania, Grecia e Bulgaria. Siamo molto avanti sul fronte delle reti infrastrutturali (come la diffusione del 5G), ma solo il 74% degli italiani usa internet abitualmente. Un paradosso tutto italiano che pare confermarsi anno dopo anno. Forse è il momento di stravolgerlo e cominciare a diffondere seriamente la cultura digitale tra la popolazione e le imprese. Il Covid ci ha mostrato che un’accelerazione è possibile. Non perdiamo questa occasione.
HTA e Real World Data per valutare sostenibilità ed efficacia delle terapie in emofilia
Intervista a Gianluca Trifirò, Dipartimento di Scienze biomediche, odontoiatriche e delle immagini morfologiche e funzionali, Università degli Studi di Messina.
Farmaci e dispensazione: come passare da spesa sanitaria a investimento in salute?
Intervista ad Andrea Mandelli, Presidente Federazione Ordini Farmacisti Italiani (FOFI).
Malattie croniche e Telemedicina: best practice di oggi per tracciare il presente e il futuro della teleassistenza in Italia
In questa seconda puntata cominciamo a far parlare un po’ di più i protagonisti della telemedicina ai tempi del Covid-19. Ogni Regione ha cercato di implementare sistemi di teleassistenza, soprattutto per gestire i malati cronici e di malattie rare e assicurare la continuità delle cure anche da remoto. In qualche caso solo con telefono e collegamenti semplici via Skype, in altri casi con l’aiuto di piattaforme ad hoc.
L’Osservatorio Innovazione Digitale in Sanità del Politecnico di Milano sta coordinando diversi progetti di telemedicina su tutto il territorio nazionale. Nella puntata presenteremo tre realtà italiane che si stanno distinguendo per l’impiego della telemedicina, cercando di capire vantaggi e limiti e di identificare i passi per rendere queste pratiche sistemiche all’interno del Sistema Sanitario Nazionale.
Ne parliamo con:
Paolo Locatelli
Responsabile scientifico dell’Osservatorio Innovazione Digitale in Sanità del Politecnico di Milano- Francesca De Giorgi
Direttore dei sistemi informativi dell’ IRCCS Istituto Neurologico Besta di Milano, per l’esperienza di televisite neurologiche, in pazienti pediatrici e adulti - Diego Conforti
Direttore Ufficio Innovazione e ricerca, Dipartimento Salute e politiche sociali, Provincia autonoma di Trento - Tommaso Petrosillo
Direttore dei sistemi informativi della ASL Foggia, per l’esperienza di gestione domiciliare supportata da sistemi digitali
Paolo Locatelli
Francesca De Giorgi
Diego Conforti
Tommaso PetrosilloModera:
Angelica Giambelluca
Giornalista professionista in ambito medico
Angelica GiambellucaEmofilia: cure più efficaci e sostenibili grazie alla terapia personalizzata
Convivere con l’emofilia A non è facile: si tratta di una patologia rara e cronica che richiede a chi ne è affetto di sottoporsi a infusioni frequenti di fattore coagulante. Questo processo ha un peso notevole per i pazienti e i loro famigliari, e impegna significative risorse economiche e umane del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).
Negli ultimi anni, grazie allo sforzo in ambito terapeutico verso la medicina di precisione e terapie sempre più personalizzate, sono state introdotte cure più efficaci ed efficienti che migliorano gli outcome clinici, riuscendo anche a ridurre i costi, permettendo quindi al SSN una gestione del paziente emofiliaco ottimizzata e sostenibile.
Ma cosa significa esattamente, per il Servizio Sanitario Nazionale, poter contare su terapie personalizzate nella gestione dell’emofilia?
L’emofilia in Italia
L’emofilia A è una patologia emorragica ereditaria causata dall’assenza o dai bassi livelli del Fattore VIII che ha un ruolo fondamentale nella coagulazione del sangue. Esiste anche l’emofilia B, più rara, dovuta a un deficit del fattore della coagulazione IX. Secondo il Registro nazionale delle coagulopatie congenite emorragiche dell’Istituto superiore di sanità (Iss), nell’ultima rilevazione 2017 in Italia sono 4.179 i pazienti affetti da emofilia A e 898 quelli affetti da emofilia B. Per l’emofilia A il 44,3% delle persone colpite presentano la forma grave (1.850), il 13,7% la forma moderata (572) e il 42% quella lieve (1.757).
I soggetti con malattie emorragiche congenite, come gli emofiliaci, necessitano di un’assistenza globale e multispecialistica, assicurata in Italia dai Centri per l’Emofilia (CE) che costituiscono una rete assistenziale pubblica diffusa su tutto il territorio e che, per la maggior parte, aderiscono all’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE).
Chi è affetto da questa malattia è soggetto a emorragie che possono dar luogo a manifestazioni molto varie, da ecchimosi ed ematomi di dimensioni contenute a sanguinamenti articolari molto dolorosi e invalidanti, fino a emorragie importanti che possono mettere a rischio la vita del paziente.
Attualmente, il trattamento convenzionale dell’emofilia A si basa sulla somministrazione del farmaco (emoderivato o ricombinante) contenente il Fattore VIII a emivita breve. Questo comporta quindi una frequenza nelle somministrazioni di almeno tre infusioni a settimana.
A cavallo tra gli anni ’80 e ’90 si era parlato molto di emofilia a causa dello “scandalo sangue infetto”, quando molti pazienti furono infettati da Epatite e Hiv a causa delle infusioni di prodotti emoderivati non controllati.
Negli ultimi trent’anni si è passati dalla terapia on demand (“al bisogno”) alla profilassi, cioè a un trattamento di tipo continuativo che ha migliorato il livello di protezione dei pazienti e, conseguentemente, della loro qualità di vita. Tuttavia, la profilassi con prodotti standard è gravata dall’importante frequenza di infusioni e dalla limitata possibilità di personalizzazione del trattamento, ai fini del raggiungimento di risultati terapeutici efficaci.
Gestire l’emofilia è costoso: per i soggetti in profilassi con terapia standard i costi possono arrivare a 18.000 euro al mese a paziente, mentre per il trattamento a richiesta si arriva ai 4.300€ a persona al mese [Federfarma, 2017].
Ma cosa significa esattamente, per il Servizio Sanitario Nazionale, poter contare su terapie personalizzate nella gestione dell’emofilia?
Un altro aspetto da considerare, a causa della breve emivita dei prodotti standard, è l’elevata frequenza delle somministrazioni endovenose che rischia di compromettere la qualità di vita dei malati: spesso i pazienti sono costretti a sottoporsi con frequenza a giorni alterni alle infusioni e questo può portare ad una ridotta aderenza alla terapia.
Le nuove terapie
Negli ultimi anni, accanto alle terapie standard, grazie all’utilizzo di diverse tecnologie (tecnologia Fc, Pegilazione) sono stati introdotti i fattori sostitutivi ricombinanti a emivita prolungata. Tali fattori consentono di garantire una protezione costante, a fronte di una riduzione nel numero di infusioni.
Si tratta quindi di terapie innovative, ma sono sostenibili per le casse pubbliche? Garantire ai pazienti la migliore possibilità terapeutica è fondamentale, ma in un momento come questo in cui il Servizio Sanitario Nazionale vive di risorse limitate, occorre scegliere quindi terapie costo efficaci.
Il primo fattore VIII ricombinante a emivita prolungata per l’emofilia A è stato commercializzato nel 2016. La molecola si chiama efmoroctocog alfa, è una proteina di fusione tra il fattore VIII e la porzione Fc delle immunoglobuline IgG1 umane (rFVIIIFc) prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante. La tecnologia Fc, che sfrutta un meccanismo fisiologico ben noto, è ampiamente impiegata da circa due decenni in farmacologia per allungare l’emivita di proteine a scopo terapeutico, ma è la prima volta che viene impiegata in emofilia. La molecola è stata approvata dall’European Medicines Agency (EMA) nel 2015 e dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel 2016. La molecola combina i vantaggi della tecnologia FVIII e Fc per estendere l’emivita, consentire la personalizzazione del trattamento e migliorando il controllo dei sanguinamenti, in particolare a livello articolare.
Secondo diverse pubblicazioni, un regime di profilassi che adottasse questo tipo di terapia, anziché quella standard, potrebbe quindi offrire outcome clinici migliori (a cominciare dai minori sanguinamenti rispetto alle terapie tradizionali) a fronte di costi inferiori per il Servizio Sanitario Nazionale.
La molecola in effetti è stata oggetto sia di studi di farmacoeconomia sia di Real World data, basati cioè sui dati reali dell’esperienza clinica, che hanno confrontato questa nuova molecola con terapie convenzionali a base di Fattore VIII ricombinante a emivita standard. Uno di questi studi è l’Health Technology Assessment (HTA) realizzato dall’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e pubblicato recentemente sui Quaderni dell’Italian Journal of Public Health [Calabrò, 2019].
L’HTA si sta rivelando, in effetti, fondamentale per i decisori e i manager della sanità pubblica perché aiuta a capire efficacia e sostenibilità di cure e terapie, e a definire di conseguenza una gestione ottimale in termini economici e clinici. Nello specifico, l’HTA esamina diverse informazioni di natura scientifica, economica, organizzativa, sociale, etica, fornendo analisi preziose sulle quali i decisori possono fondare e orientare le loro scelte.
L’Health Technology Assessment è uno strumento fondamentale per definire la gestione ottimale in termini clinici ed economici
L’HTA su efmoroctocog alfa, che è uno dei primi nell’ambito delle malattie rare, ha dimostrato infatti come il fattore FVIII Fc ricombinante a emivita prolungata risulti più efficace e meno costoso dei FVIII ad emivita standard. Inoltre, l’analisi di budget impact ha stimato i costi triennali (2019-2021) in due scenari, con e senza efmoroctocog alfa: l’introduzione graduale del Fattore VIII ricombinante a emivita prolungata nella pratica clinica è associata ad un risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale di 9.712.611 in tre anni. Il risparmio medio per paziente (4.685€ annui) è maggiore quando il farmaco viene utilizzato in profilassi, e aumenta con l’utilizzo dello stesso [Calabrò, 2019].
L’emivita prolungata consente, inoltre, di somministrare il fattore ogni tre-cinque giorni (anziché a giorni alterni come per le terapie standard), consentendo di migliorare l’aderenza terapeutica, che con le terapie convenzionali si attesta al 75%, un po’ poco per una malattia cronica grave come l’emofilia A.
Altri studi hanno confermato non solo la sostenibilità del farmaco, ma anche la sua migliore efficacia per il paziente.
Si tratta di studi di Real World, basati sull’utilizzo di queste terapie nella pratica clinica effettiva, su pazienti reali. Oltre all’HTA, gli studi di Real World sono fondamentali per confermare nel mondo reale quello che si afferma in studi e pubblicazioni scientifiche.
Una delle condizioni che si è cercato di testare in questi studi è stata, ad esempio, la protezione delle articolazioni. Se non è adeguatamente trattata fin dai primi anni di vita, l’emofilia può causare artropatia cronica a causa dei sanguinamenti ricorrenti che interessano muscoli, ginocchia, caviglie e gomiti. E può portare anche a emartri ricorrenti in una stessa articolazione, provocando danni progressivi ai tessuti articolari, con esiti invalidanti che riducono la qualità di vita dei pazienti. Di fatto, la degenerazione progressiva delle articolazioni causata dai micro sanguinamenti si verifica più frequentemente quando la terapia sostitutiva con FVIII non è adeguatamente personalizzata, ad esempio per un paziente che svolge attività fisica, e necessita quindi di una maggiore protezione. Le molecole come efmoroctocog alfa hanno dimostrato di migliorare la salute articolare dei pazienti, diminuendo gli episodi di sanguinamento. I risultati dello studio ASPIRE [Oldenburg, 2019] riportano un miglioramento della salute articolare in pazienti di tutte le fasce di età in un periodo di osservazione fino a 4 anni dal passaggio alla terapia con rFVIII-Fc ad emivita prolungata.
In uno studio del 2017 realizzato in Canada e pubblicato su Haemophilia, la rivista ufficiale della Federazione Mondiale di Emofilia, si è stimato che, applicando questo tipo di terapia innovativa con il fattore VIII ricombinante nell’emofilia A, il sistema sanitario sanzionale possa risparmiare il 19% dei costi [Keepanasseril, 2017]
Anche in Italia sono disponibili alcuni studi di Real World condotti in centri di riferimento per l’emofilia
Ulteriori studi indipendenti Real World, realizzati in centri italiani di riferimento per l’emofilia, hanno confermato questi risultati nella pratica clinica. In particolare, nel Centro Emofilia di Padova con l’impiego di questa molecola, il numero di infusioni è diminuito del 30% e si sono ridotte anche le unità di fattore VIII utilizzate del 13,9% [Zanon, 2018].
In uno studio indipendente condotto nel Centro di emofilia di Parma lo switch dei pazienti in profilassi con il FVIII ad emivita standard al fattore ricombinante rFVIII-Fc ha migliorato notevolmente la gestione delle emorragie, ridotto in media il numero di infusioni del 40% e il consumo del fattore VIII del 13% [Tagliaferri, 2019]. Questi studi di Real World hanno confermato il ruolo del FVIII FC nella personalizzazione della terapia, riuscendo così ottimizzare il beneficio individuale, i profili di efficacia e i costi della profilassi.
Un’ulteriore analisi di costo-efficacia [Bullement, 2020], basata su una meta-analisi dei consumi nella real life e sui dati di protezione articolare, ha confermato che rFVIII Fc, rispetto a terapie standard, fornisce il miglior outcome a un costo inferiore: i costi stimati per la profilassi e la risoluzione dei sanguinamenti con la terapia standard si aggirano sui 6,1 milioni di euro, con la terapia innovativa si stimano pari a 4,8 milioni di euro.
È auspicabile utilizzare analisi di Real World per fornire ai decisori e ai manager delle strutture sanitarie dati oggettivi sull’efficacia e la sostenibilità delle cure. E strumenti come l’HTA saranno sempre più essenziali, soprattutto se sapranno coinvolgere tutti gli stakeholder, inclusi pazienti, familiari e le organizzazioni che assistono gli emofiliaci in Italia, oltre a clinici e decisori. Questi strumenti potrebbero aiutare ad individuare una governance ancora più strategica nella gestione dell’emofilia, basata sulla value based medicine, che tenga conto sia dell’efficacia nel mondo reale (effectiveness) sia dei costi diretti sostenuti e quelli evitati per raggiungere gli outcome clinici, anziché focalizzarsi solo sui prezzi unitari di acquisizione di queste terapie. In ultima analisi, le evidenze scientifiche come quelle fornite da studi Real World o HTA dovrebbero acquisire un peso maggiore nelle decisioni che guidano i processi di acquisto per ottenere maggiore efficienza e sostenibilità del SSN.
Bibliografia di riferimento
- Bullement A, et al. Cost-Effectiveness Analysis of Recombinant Factor VIII Fc-Fusion Protein (rFVIIIFc) for the Treatment of Severe Hemophilia A in Italy Incorporating Real-World Dosing and Joint Health Data. Pharmacoecon Open. 2020;4(1):133‐142. .https://doi.org/10.1007/s41669-019-0158-8
- Calabrò GE, et al. Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) di efmoroctocog alfa (Elocta) per il trattamento dei pazienti affetti da emofilia A. Quaderni dell’Italian Journal fo Public Health, QIJPH – 2019 (8): 3. https://www.ijph.it/pdf/2019-v8-n3.pdf
- Calabrò GE, et al. New opportunities in Haemophilia treatment: Efmoroctocog Alfa for patients with Haemophilia A. Epidemiology Biostatistics and Public Health 2019 (16); 4: e13247-1-e13247-4. https://ebph.it/article/view/13247/11800
- Federfarma.it. Emofilia malattia complessa, richiede molte risorse al Ssn. 7 dicembre 2017. Disponibile online su https://www.federfarma.it/Edicola/Filodiretto/VediNotizia.aspx?id=16031
- Keepanasseril A, et al. Switching to extended half-life products in Canada – preliminary data. Haemophilia. 2017;23(4):e365‐e367. https://doi.org/10.1111/hae.13245
- Oldenburg J, et al. Improvements in joint health during long-term use of recombinant factor VIII Fc fusion protein prophylaxis in subjects with haemophilia A. P158. Poster presentato al 12° Annual Congress of the European Association for Haemophilia and Allied Disorders, Praga, 6-8 febbraio 2019. https://doi.org/10.1111/hae.13666
- Tagliaferri A, et al. Optimising prophylaxis outcomes and costs in haemophilia patients switching to recombinant FVIII-Fc: a single-centre real-world experience. Blood Transfus. 2019;1‐11. https://doi.org/10.2450/2019.0220-19
- Zanon E, et al. Cost-effectiveness of Efmoroctocog-alpha in the Treatment of Severe Haemophilia A Patients: A Single Centre Experience. Poster presentato al WFH (World Federation of Hemophilia) World Congress, Glasgow, 19 maggio 2018. https://aiceonline.org/wp-content/uploads/2019/02/Poster-Switch-a-Efmoroctocog.pdf
Nuovo Regolamento sui Dispositivi Medici: ancora un anno per prepararsi, ma molte aziende rischiano di non farcela
Incognite, criticità, nuovi adempimenti, nuovi requisiti, pochi organismi notificati: manca poco meno di un anno all’applicazione del nuovo Regolamento europeo sui Dispositivi Medici 2017/745, ma sul tavolo le questioni da affrontare sono ancora molte e non del tutto note. E, per alcuni piccoli produttori, i costi eccessivi per adeguarsi alla normativa comunitaria potrebbero decretarne l’uscita dal mercato e dal sistema.
Il Regolamento sui Dispositivi Medici, che ancora oggi definiamo “nuovo” ma che ha già tre anni, ha subìto in tutto questo periodo qualche correttivo e la sua applicazione definitiva, a causa del Covid-19, è stata prorogata di un anno: avrebbe dovuto essere operativo il 26 maggio 2020 ma, su iniziativa della Commissione Europea, la data di applicazione è stata spostata al 26 maggio 2021.
Un sospiro di sollievo per le diverse aziende di dispositivi medici, ma i 12 mesi in più sono un’occasione da non perdere e non sono molti per chi, a tre anni dall’approvazione del regolamento, non si è adeguato concretamente alla nuova normativa.
Le incognite e le criticità non sono poche: il Regolamento alza il livello di attenzione non solo sulla sicurezza dei dispositivi, ma anche sulla loro efficacia, mettendo in capo ai produttori importanti responsabilità di controllo sulla produzione e sulla commercializzazione del dispositivo.
Cosa cambierà in concreto rispetto alle norme precedenti?
Facciamo un breve ripasso: rispetto alle direttive che lo hanno preceduto (in particolare la 93/42/CEE) il Regolamento ha una portata contenutistica molto diversa, a cominciare dal numero degli articoli: ben 123, oltre a un numero considerevole di allegati.
Lo schema normativo rimane uguale, quindi il fabbricante deve sempre dimostrare di aver rispettato i requisiti essenziali e di disporre di un sistema che garantisca la sicurezza, coadiuvato dagli organismi notificati nelle classi di rischio più alte.
Le principali novità apportate dal Regolamento si possono far rientrare in due macroaree.
La prima fa riferimento alla progettazione e alla produzione dei dispositivi per le quali sono aumentati i requisiti essenziali di sicurezza (solo a titolo di esempio ora abbiamo anche il requisito dell’usabilità, che prima non esisteva) e per le quali si è posta molta più attenzione, rispetto al passato, sull’efficacia clinica: oggi occorre dimostrare che il dispositivo sia non solo sicuro ma anche efficace e per farlo si utilizza la valutazione clinica.
Oggi occorre dimostrare che il dispositivo sia non solo sicuro ma anche efficace
La seconda area attiene alla fase di commercializzazione: se prima l’attenzione era tutta concentrata sulla produzione e un po’ meno sulla commercializzazione del prodotto, da adesso sarà importante anche questa seconda parte che entra a pieno titolo nell’intero ciclo del sistema qualità del dispositivo medico. Questo comporta da parte del fabbricante la necessità di introdurre attività strutturate e a sistema per controllare la fase successiva all’immissione in commercio. Si tratta in particolare della sorveglianza post-commercializzazione che prevede il coinvolgimento di tutti gli attori della filiera: fino ad adesso il soggetto maggiormente impattato dal punto di vista legislativo era il fabbricante (perché il focus era prevalentemente sulla produzione), ma con le nuove regole che prevedono il monitoraggio della sorveglianza post-vendita e alzano i livelli di sicurezza, anche soggetti come gli importatori e i distributori saranno maggiormente coinvolti con compiti di tipo regolatorio. Da semplici soggetti commerciali, questi attori dovranno iniziare a dotarsi di una struttura regolatoria che si andrà a intersecare a sistema con quella del fabbricante.
L’art. 5 del Regolamento è poi dedicato agli ospedali e a tutte le strutture sanitarie che realizzano in proprio medical device (ad esempio protesi per l’anca): se prima di questo nuovo Regolamento gli ospedali non erano soggetti a nessuna disciplina, dal 2021 le cose cambieranno anche in questo settore. Anche se questi dispostivi non necessitano della marcatura CE perché sono realizzati e usati in ospedale (non sono immessi in commercio), per la loro produzione le strutture dovranno sottostare a tutte le regole cui sono sottoposti gli altri dispositivi medici commercializzabili: gli ospedali diventano quindi dei fabbricanti a tutti gli effetti senza la marcatura CE.
Occorre inoltre tenere presente che dal 2017 ad oggi sono stati introdotti dei correttivi al
Regolamento: il principale è quello che ha impattato sui software medicali, per i quali si prevedono grossi cambiamenti.
Maggiore sarà anche il coinvolgimento di importatori e distributori nella sorveglianza post-vendita
In forza delle definizioni della dir. 93/42/CEE i software che rientravano nella nozione di dispositivi medici erano (relativamente) pochi. Il Regolamento ha ampliato alcune nozioni tra cui quella di accessorio di dispositivo medico, aumentando di fatto il numero di software che diventeranno dispositivi medici.
Inoltre i software medicali realizzati secondo le regole di classificazione della direttiva CE sono per la maggior parte in Classe I (quindi senza bisogno del controllo dell’Organismo Notificato – ON), mentre con il Regolamento europeo questi software passeranno per buona parte nelle Classe IIA e IIB, per le quali è necessario il controllo da parte dell’ON.
Preso atto che gli organismi notificati ex reg. Ue 2017/745 non erano assolutamente in grado di valutare tutti questi software, è stata introdotta una deroga secondo la quale i software che sono in Classe I e che “scivoleranno” in Classe IIA, continueranno a stare nella Classe I fino a maggio del 2024.
Anche molti software che erogano servizi di telemedicina sono da considerarsi dispositivi medici, soprattutto se elaborano i dati inseriti (in pratica se il dato di output è diverso dal dato di input). Questo è un tema tutto da sviluppare e da controllare attentamente anche alla luce di questa pandemia che ha visto nascere centinaia di iniziative di telemedicina. Inoltre, questi sistemi non devono solo tenere conto dei profili relativi ai software medicali, ma devono anche assicurare la protezione a la sicurezza dei dati trasmessi secondo la nuova disciplina del GDPR.
Come si sono comportate le aziende in questi tre anni?
“Alcune hanno lavorato per prepararsi al grande appuntamento – ha affermato l’avvocato Silvia Stefanelli, cassazionista specializzata in diritto sanitario, sanità digitale e dispositivi medici – Altre invece si sono concentrate sulla ricertificazione dei loro dispositivi secondo la dir. 93/42/CEE in modo da poter continuare a commercializzare i prodotti fino al 2024: secondo l’art. 120 del nuovo Regolamento, infatti, i dispostivi medici con certificato rilasciato da un Organismo Notificato in conformità alle precedenti direttive, possono essere immessi sul mercato fino alla scadenza del certificato o fino al 27 maggio 2024 (sono i cosiddetti dispositivi medici legacy)”.
Quindi molte aziende, in virtù di questa opportunità, hanno un po’ rallentato la corsa verso gli adempimenti del regolamento. “Però occorre fare attenzione – ribadisce l’avvocato – perché la commercializzazione fino al 2024 è consentita solo se su quel dispositivo non si effettua nessun “cambiamento significativo”.
E cosa significa cambiamento significativo? Per rispondere a questa domanda il Medical Device Coordination Group ha emanato a marzo 2020 il documento MDCG 2020-3 in cui spiega quando un cambiamento è da considerarsi significativo e per il quale quindi decade la possibilità di avvalersi della deroga.
Come ci ha spiegato in questa intervista l’avvocato Stefanelli, uno degli elementi su cui le aziende dovrebbero incominciare a lavorare adesso è la sorveglianza post-vendita: “Questa è una grande opportunità per le aziende per recuperare dati importanti sul loro dispositivo che potrebbero rivelarsi fondamentali per irrobustire la valutazione clinica sul prodotto. Gli Organismi Notificati stanno facendo le valutazioni in prospettiva del nuovo Regolamento, quindi l’efficacia e la valutazione clinica diventeranno fondamentali: ha senso perdere tempo o è meglio attivarsi fin da adesso e arrivare preparati? Con il nuovo regolamento sulla protezione dei dati (GDPR) è inoltre molto più facile adesso, rispetto al passato, recuperare e monitorare le informazioni in modo corretto”.
A proposito di Organismi Notificati, c’è da fare un appunto all’Unione Europea in cui, ancora oggi, gli organismi sono solo 14, di cui uno in Italia. Un numero esiguo rispetto alla mole di richieste che stanno ricevendo e al numero degli adempimenti e dei requisiti che sono chiamati a controllare.
Cruciale è il ruolo degli Organismi Notificati che però, al momento, sono ancora troppo pochi
Inoltre, anche gli Organismi Notificati dovranno investire in formazione. Così come le aziende, che tra le numerose novità del Regolamento dovranno anche introdurre la figura della Persona Responsabile. Che non è un responsabile di qualità, ma appartiene a quelle figure di garanzia introdotte in ambito comunitario, come il data protection officer, che ricoprono il ruolo di consigliere e di controllore interno.
Cosa dovranno fare quindi in concreto le aziende in questi 11 mesi?
Le attività su cui concentrarsi sono essenzialmente tre:
- valutare, in base al nuovo Regolamento, se il dispositivo cambia classe di rischio
- verificare il rispetto dei requisiti richiesti e di quelli nuovi
- assicurarsi che i dati a disposizione per effettuare la valutazione clinica del medical device siano sufficienti
“Nella maggior parte dei casi – sottolinea Stefanelli – la valutazione clinica è insufficiente perché fino ad oggi è stata fatta con un po’ di leggerezza. Adesso l’efficacia clinica è uno degli assi portanti per la produzione e commercializzazione dei dispositivi medici e molte aziende dovranno cercare di recuperare in questo senso”.
Ma i produttori dovranno fare attenzione anche all’utilizzatore finale dei loro prodotti (ospedali, pazienti): il nuovo Regolamento, infatti, dedica una parte importante alle informazioni d’uso dei dispositivi che oltre a essere complete e dettagliate, dovranno essere anche chiare, semplici e facilmente fruibili. “Le informazioni d’uso – conclude Stefanelli – sono la linea di demarcazione tra la responsabilità del fabbricante e quelle dell’utilizzatore perché se si utilizza un prodotto secondo le indicazioni d’uso e il prodotto crea un danno, il problema ricade sul fabbricante. Ma se si usa il dispositivo senza seguire le indicazioni, l’eventuale responsabilità di un danno ricade sull’utilizzatore”.
Il Regolamento sui Dispostivi Medici non è alla portata di tutte le aziende
Lo sanno bene in Confindustria Dispositivi Medici dove da tempo si sta lavorando per cercare di limitare l’impatto della nuova normativa che, specialmente sulle imprese più piccole, potrebbe essere devastante.
“Le aziende si stanno preparando e noi le stiamo aiutando per far capire i nuovi adempimenti, attraverso attività di formazione e informazione – afferma Fernanda Gellona, Direttore Generale Confindustria Dispositivi Medici – ma anche l’Unione Europea è indietro con gli adempimenti, basti pensare che la Banca Dati Eudamed, prevista dal Regolamento per inserire e mappare tutti i dispositivi medici nell’Unione Europea, ancora, di fatto, non è operativa”.
Ma i problemi del Regolamento non sono solo questi: “Non è una normativa alla portata di tutti – incalza il Direttore Generale – il nostro settore è fatto anche da piccole aziende che lavorano su produzioni di nicchia, sono strutture medio-piccole che potrebbero non riuscire a sostenere i costi dovuti all’implementazione del Regolamento e che rischiano di essere assorbite dalle grandi multinazionali: in questo modo perderemmo importanti realtà che sarebbero trasferite all’estero. Noi vorremmo invertire questa tendenza e attirare i grandi gruppi in Italia, ma da tempo non riusciamo anche a causa dei tagli alla sanità italiana che ormai sono noti a tutti”.
I produttori medio-piccoli rischiano di non riuscire a sostenere i costi e di essere assorbiti dalle multinazionali
I costi che dovranno sostenere le aziende per adeguarsi al nuovo Regolamento europeo non sono quantificabili ad oggi ma sono comunque molti, a cominciare dal fatto che occorrerà dotarsi di una struttura fissa che segua le attività di sorveglianza post-vendita e follow up. Occorre poi nominare una Persona Responsabile dell’area regolatoria e anche i servizi dell’Organismo Notificato hanno dei costi.
Ma sulla testa delle aziende dei medical device è sospesa un’altra spada di Damocle: il prelievo forzoso pari all’1% del fatturato delle aziende in discussione in questi giorni nella legge delega, che dovrebbe essere usato dal Ministero della Salute per verificare l’attuazione degli adempimenti comunitari da parte delle aziende.
“Oltre a questi costi – riprende Gellona – le aziende dovranno tenere conto del ‘sistema Italia’, in cui le gare sono centralizzate al costo più basso e i tempi di pagamento da parte delle pubbliche amministrazioni sono infiniti. Senza contare che anche le aziende dei dispositivi dovranno prima o poi versare la quota del payback (che funziona in modo simile a quello dei farmaci) ma i cui criteri di calcolo non sono ancora stati pubblicati: per cui le aziende in questi anni hanno accantonato la spesa prevista in vista del versamento che, prima o poi, si dovrà fare. Hanno già sostenuto dei costi, anche se nessuno ha ancora deciso in che misura e quando dovranno versare le quote previste. Stiamo lavorando con il Ministero della Salute per cercare di ripensare al payback e per accelerare i tempi dei pagamenti della pubblica amministrazione”.
Con tutte queste condizioni, l’introduzione del nuovo Regolamento sui dispositivi medici potrebbe far uscire dal mercato diverse aziende. Con il rischio di indebolire un settore che in questi mesi, più che mai, si è rivelato strategico per il Servizio Sanitario Nazionale.
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La libertà prescrittiva tra quote di fornitura ed esigenze di razionalizzazione della spesa
L’accordo quadro per la fornitura di farmaci biologici e biotecnologici nasce principalmente dalla volontà del legislatore di mettere a disposizione più terapie per soddisfare al meglio le esigenze dei pazienti e al contempo di non rinunciare al perseguimento di obiettivi di effettivo risparmio e razionalizzazione della spesa farmaceutica.
L’iter legislativo ha avuto percorsi piuttosto travagliati, a partire dalle proposte del disegno di legge n. 1875 che escludeva in modo netto la sostituibilità dei biosimilari con quella dei farmaci biologici e biotecnologici appartenenti alla stessa classe. Il disegno di legge, anche a seguito della ferma opposizione dell’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (AGCM), con atto di segnalazione AS819 del 22 marzo 2011, non venne convertito in legge.
Analogo percorso si è verificato su quello che diventerà l’articolo 11 quater della legge finanziaria 2017 con un nuovo intervento dell’AGCM che, con l’atto di segnalazione AS1312, ha inciso tra l’altro proprio sulla necessità di motivazione da parte del medico prescrittore rispetto alle scelte di consumo. Quindi ne è scaturito un compromesso tra difesa dell’originatore e spinta verso i biosimilari. Con tutte le criticità che ne sono conseguite, comunque, la norma ha cercato di realizzare un equilibrio tra razionalizzazione della spesa e messa a disposizione di più terapie.
Certamente una delle limitazioni della norma è stata quella di aver stabilito che l’obbligo di utilizzo dell’accordo quadro da parte delle Stazioni appaltanti rileva soltanto in presenza di almeno tre biosimilari. Questo ha generato nelle Stazioni appaltanti una diversità applicativa: infatti, accanto a Regioni che utilizzano l’accordo quadro solo quando esso è obbligatorio, abbiamo Regioni che invece hanno applicato l’accordo quadro anche in presenza di meno di tre prodotti.
Introdotte da alcune SSAA, le quote hanno mostrato una forte criticità di applicazione
Altra limitazione, conseguente alla indeterminatezza della norma circa il modo con cui utilizzare la graduatoria che emerge dalla procedura per accordo quadro, è stata quella introdotta nei capitolati di gara da parte di diverse Stazioni appaltanti e ossia di stabilire che, in assenza di motivazione nell’acquisto di un determinato farmaco da parte del medico prescrittore, l’acquisto doveva essere effettuato nei confronti soltanto del primo farmaco classificatosi perché a minor prezzo.
Questa interpretazione ha generato alcune esperienze significative sul mercato e ha fatto emergere alcune evidenze che a volte hanno distolto, nella pratica attuativa, i principi ispiratori e le intenzioni del legislatore. Infatti in tale ottica, l’accordo quadro multifornitore sempre più si presenta come una gara secca, con un solo vincitore, vanificando uno dei due obiettivi della norma, e precisamente quello di assicurare l’ampia disponibilità delle terapie.
Per ricondurre l’utilizzo dell’accordo quadro nelle intenzioni poste dal legislatore, alcune Stazioni appaltanti hanno pensato di introdurre il concetto delle quote negli affidamenti delle forniture. Molto probabilmente l’introduzione delle quote ha incontrato l’interesse delle imprese farmaceutiche perché, comunque, permette alle stesse di rimanere presenti sul territorio regionale e di fare affidamento sull’effettiva vendita, seppur con quantitativi ridotti, piuttosto che rimanere fuori per l’intero periodo di fornitura. Ciò rappresenta un valore aggiunto, nella misura in cui si consente la programmazione del processo produttivo in relazione proprio ai quantitativi attesi di vendita in un dato periodo, e ciò è utile anche al lato della domanda, ossia della Pubblica Amministrazione, perché riduce sensibilmente il rischio di (temporanea) indisponibilità di un prodotto e quello di fuoriuscita (definitiva) di alcune imprese dal mercato, con la conseguente tendenza del prezzo a risalire, pur se lentamente.
Ma presto sono emerse le criticità di questa scelta, che si sono riscontrate maggiormente nella fase esecutiva, ma anche in quella gestionale per il rispetto delle percentuali prefissate.
A prescindere dalle criticità applicative, occorre constatare che l’aggiudicazione per quote si presta ad una obiezione di fondo. Infatti le quote di contratto da assegnare agli aggiudicatari sono attribuite dal bando preliminarmente alla formazione della graduatoria di gara e quindi indipendentemente dalle caratteristiche dei prodotti aggiudicati. Non si rinviene pertanto una relazione biunivoca tra specifiche esigenze cliniche e quantitativi di contratto assegnati ai vincitori. Si sostanzia quindi un “principio di indifferenza” in base al quale tutti i prodotti aggiudicati possono soddisfare tutte le esigenze che si manifesteranno. Il che fa mancare il presupposto logico per un’aggiudicazione plurima.
Tra l’altro, l’aggiudicazione per quote pone rilevanti problemi di ripartizione delle quote medesime, nei casi di una pluralità di amministrazioni o unità operative beneficiarie della fornitura, come nel caso degli acquisti effettuati dai soggetti aggregatori. Ed ancora la predeterminazione delle quote non consente di risolvere il problema di che cosa possa accadere quando uno dei due prodotti ha esaurito la quota ad esso assegnata, eppure il medico (e il paziente) abbiano necessità ugualmente di quel prodotto, che però andrebbe acquistato “extra-quota”. Oppure, infine, il medico prescrittore dovrebbe di volta in volta, prima di prescrivere il farmaco, accertarsi che altre prescrizioni (sue o di suoi colleghi) non abbiano già eccessivamente eroso la quota ad esso riservata, ed eventualmente modificare la propria decisione prescrittiva di conseguenza.
Pe tali motivazioni, molte Centrali di acquisto si stanno orientando verso l’abolizione delle quote nell’accordo quadro.
Secondo il TAR Lombardia, in riferimento alle gare per device, le quote limitano la libertà di scelta terapeutica
Sulla correttezza delle quote e sul loro rispetto ci si è chiesti se ciò fosse pienamente legittimo, ciò anche nella considerazione che oggi l’accesso agli atti da parte dei partecipanti alla fornitura è stato riconosciuto da parte del Consiglio di Stato con ordinanza n. 10 del 2 aprile 2020 anche nella fase esecutiva del contratto e quindi è prevedibile che si instaureranno contenziosi anche in tale fase. Per cui la Stazione appaltante, a fronte di una specifica richiesta degli aggiudicatari, dovrà comunicare a consuntivo se sono state rispettate le previsioni di gara sui quantitativi affidati alle diverse imprese partecipanti.
In assenza di indicazioni da parte del legislatore è la giurisprudenza che deve sopperire alle carenze normative, fornendo indicazioni in merito. E così è stato di recente, tramite la sentenza del TAR Lombardia n. 833 del 18 maggio 2020, seppur con riferimento a casi di gare per la fornitura di dispositivi medici.
La tesi centrale posta dal ricorrente al TAR milanese è che l’amministrazione non possa predeterminare rigide percentuali di acquisto per il primo e per il secondo aggiudicatario. Infatti, la lex specialis prevedeva per ogni lotto che, nel caso di due soli aggiudicatari, fossero definite quote fisse percentuali di fornitura, nel senso che al primo classificato era attribuito il 70% della fornitura relativa al lotto stesso, mentre al secondo classificato era riconosciuta la restante quota del 30%. Secondo il ricorrente un simile sistema viola i fondamentali principi di appropriatezza terapeutica e di libertà prescrittiva del medico poiché spetta esclusivamente al medico individuare il dispositivo più adatto al singolo paziente e alle sue esigenze terapeutiche. L’assunto del ricorrente, pertanto, è che, nell’ambito degli operatori risultati idonei, non è possibile ripartire le forniture fra gli stessi attraverso quote fisse e predeterminate, dovendosi invece fare riferimento soltanto alle richieste dei singoli dispositivi provenienti dai medici. In altri termini, l’esatta ripartizione del totale del fabbisogno messo a gara può avvenire solo ex post, ad opera delle indicazioni dei medici prescrittori, i quali avranno sempre e comunque a disposizione entrambi i prodotti aggiudicatari al momento della prescrizione, potendo liberamente scegliere tra essi.
I Giudici hanno accolto le censure del ricorrente evidenziando che “la procedura di gara finalizzata alla stipulazione di un accordo quadro dovrebbe essere tesa a pervenire ad una graduatoria di soggetti idonei alla fornitura dei prodotti – così da valorizzare i principi di concorrenza e di massima partecipazione – sicché ogni medico curante possa, nel rispetto della propria libertà di scelta terapeutica, individuare i prodotti maggiormente adatti offerti dai vari operatori”. Secondo il TAR, “un simile risultato non può però essere raggiunto laddove – come nel caso di specie – siano prefissate quote massime di fornitura, che finiscono di fatto per limitare e condizionare tale libertà di scelta”.
La procedura d’acquisto è servente rispetto al medico. Ma la sua libertà prescrittiva deve rispettare regole deontologiche e giuridiche
La sentenza risulta chiara e fondamentale perché viene affermato un principio di carattere generale sull’accordo quadro la cui procedura di gara è finalizzata a pervenire ad una graduatoria di soggetti idonei alla fornitura dei prodotti, lasciando al medico la scelta sul prodotto più adatto al singolo paziente.
La soluzione, dal punto di vista teorico, pare ineccepibile: la predeterminazione rigida di quote percentuali è l’antitesi della personalizzazione della terapia; finisce per applicare alla prescrizione un metodo puramente statistico, per il quale, su 100 pazienti, una quota di essi riceverà un prodotto e la restante l’altro prodotto, restando però del tutto indifferente se al paziente sia più indicato quello che gli viene somministrato o l’altro. La ripartizione in quote appare anche un meccanismo non del tutto logico: o i farmaci sono del tutto uguali (come accade per i farmaci di origine chimica) e allora si usa solo quello che costa meno; o i farmaci mantengono delle diversità (pur se minime e non sufficienti a pregiudicarne l’equivalenza, come nel caso dei biosimilari) ma allora è il medico che deve apprezzare tali differenze in relazione al singolo paziente in trattamento.
In definitiva, questa giurisprudenza ha il merito di aver messo a nudo le difficoltà giuridiche, oltreché operative, di una suddivisione in quote già nella lex specialis e di aver nuovamente spostato l’attenzione sull’importanza della scelta prescrittiva.
Certamente, è l’atto prescrittivo ad avere il ruolo centrale dell’intero sistema: la procedura d’acquisto è servente rispetto al medico, non il contrario. Tuttavia, va ricordato che ciò non significa in alcun modo affermare che la libertà prescrittiva del medico è totale, o senza regole. Al contrario, il medico deve rispettare alcune regole, deontologiche ma anche giuridiche in senso stretto, e in particolare ha il dovere di prescrivere il farmaco che, a parità di efficacia e sicurezza (e ciò accade sempre, in linea generale e salvo personalizzazioni sul singolo paziente, nel caso dei biosimilari), sia quello meno costoso per il servizio sanitario.
Affermare che è solo il medico a determinare le “quote” ex post non può condurre al paradosso per il quale il farmaco o il dispositivo medico più costoso sia anche quello maggiormente prescritto.